Блог

Молекулярна генетика на краниосиностозата

Харесай и сподели

Бояджиев, С.¹, Н. Янева², Р. Кънева³, Е. Симеонов⁴, 

 

¹Division of  Genomic Medicine, Department of Pediatrics, University of California,

Davis Medical Center. E-mail: sboyd@ucdavis.edu

² Национална генетична лаборатория, СБАЛАГ „Майчин дом”

³ Център по геномна медицина, Катедра по химия и биохимия, МУ-София

⁴ Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска”, София

 

 

Aбстракт  

Краниосиностозата / КС / е преждевременно срастване на един или повече черепни шевове. Тя е клинично и генетично хетерогенна вродена аномалия и се наблюдава при 1/2,500 новородени деца. В повечето случаи КС се проявява като изолирана вродена аномалия, т.н. несиндромна краниосиностоза / НСКС /, докато при 25-30% от пациенетите КС е част от генетичен синдром. Генетичните причини за НСКС засега остават неясни, а ролята на някои екзогенни фактори предстои да бъде потвърдена. Нови изследвания при тази група КС съобщават мутации на определени гени [транскрипционен фактор 12 (TCF12), Ets2 репресорен фактор (ERF), фамилен транскрипционен фактор TWIST , aristaless-подобен хомеобокс 4 (ALX4), runt-свързан транскрипционен фактор (RUNX2), FRAS1 свързан екстрацелуларен матрикс 1(FREM1) ] , участващи в различни сигнални пътеки. Целта на този обзор е да представи най-нова подробна и изчерпателна информация относно генетичните и екзогенните фактори, свързани с НСКС от гледна точка на научните данни, установени през последното десетилетие. Поставен е също така акцент върпу неврологичното развитие, образната диагностика и лечението на НСКС.

 

Kлючови думи: краниосиностоза, черепни шевове, генни мутации, краниофациални малформации

 

  1. Въведение

Големи вродени аномалии / ВА / се наблюдават при 1/ 33 новородени деца, около 125,000 живородени годишно в САЩ и са водеща причина за детска смъртност / 1,2 /. Кранио- фациалните вродени аномалии представляват около 1/3 от всички ВА. Те допринасят значително за детската смъртност и инвалидност, а разходите за медицинските грижи на засегнатите деца възлиза на милиони долари/ 3-5 /.

Краниосиностозата (КС), преждевременно затваряне на един или повече черепни шевове, е сравнително честа / 1 : 2,000-2,500 живородени деца /, генетично хетерогенна ВА. Черепи с краниосиностозна конфигурация са имали такива известни личности като Тутанкамон / 6 / и А. Линкълн / 7 /. Предполага се, че терминът краниосиностоза е използван най-напред от Otto през 1830 за описание на преждевременно срастване на черепни шевове / 8  /.

Основната фенотипна проява на КС е абнормна форма на черепа поради ограничение на черепния растеж в направление, перпендикулярно на затворения шев / 9, 10 (Фиг. 1) /.

Фиг. 1. Краниофациални симптоми и 3D-CT образи на пациенти с КС. (A-C) Несин-дромна КС. (D-F) Несиндромна метопична КС. (G-I) Несиндромна дяснолатерална КС.

(J-L) Несиндромна двустранна коронарна КС. (M-O) Несиндромна лявостранна ламбдоидна КС. (P-R) Несиндромна двустранна ламбдоидна КС. (S-W) Образи на пациенти със синдром на Muenke – изразена клинична вариабилност и сходство с леки форми на несиндромна коронарна К С. (X) Леко изразен случай на синдром на  Saethre-Chotzen, подобен на едностранна коронарна КС. Образите на последния ред показват необходимостта от геномен анализ при коронарна КС.

 

Tози вроден дефект може да доведе до ограничаване на мозъчния растеж,  което причинява морфологични и функционални нарушения. Истинската КС трябва да бъде раазграничена от позиционната плагиоцефалия, която представлява черепна деформация без наличие на преждевременно затваряне на черепни сутури / 11,12 /. Това е важна, но не винаги лесна задача, защото плоска окципитална област може да се наблюдава при почти 20 % от здравите деца на възраст 4 мес. / 13 /.

Най-често КС се класифицира като синдромна или несиндромна / НСКС /. Синдромната КС представлява около 25-30 % от всички случаи с КС / 14-16 / и по правило е свързана с моногенни мутации или хромозомни аномалии. Проявява се с наличие на съпровождащи ВА и/или изоставане в развитието. При несиндромната КС, костният дефект се проявява самостоятелно, без наличие на асоциирани аномалии. Наред с това, КС може да бъде първична, поради генетичен дефект, действащ самостоятелно или в комбинация с екзогенни фактори или вторична, поради заболявания на майката или пациента, нарушаващи нормалната черепна осификация / 17, 18 /. Някои състояние, свързани с вторична КС могат да бъдат хипертиреоидизъм, хиперкалцемия, хирофосфатазия, сърповидно-клетъчна анемия, таласемия, дефицит на вит. Д, бъбречна остеодистрофия, синдром на Hurler’s. Вторична КС може да се наблюдава също при микроцефалия, енцефалоцеле и шънтирана хидроцефалия / 19 /.

КС представлява значително бреме за здравеопазването. По правило, деца с КС най-често се нуждаят от активно хирургично лечение през първата година на живота. Най-честото и сериозно усложнение при хирургичното лечение е интраоперативен кръвоизлив, който може да причини значителна кръвозагуба и налага хемотарнсфузия в около 80% от случаите / 20 /. Ресиностоза се наблюдава в около 6% от пациентите с НСКС и 15% от оперираните пациенти със синдромна КС / 21 /. При съвременните методи на хирургично лечение смъртността е под 1% / 22 /, но даже след успешна интервенция, деца със сагитална или метопична НСКС могат да имат трайни медицински проблеми като повишено вътречерепно налягане / 23-25 /, нарушения на развитието / 26, 27 /, зрителни нарушения / 28 /, Chiari I малформация / 29 / и даже внезапна смърт / 30 /.

Значителен прогрес е постигнат при изясняване на генетичните причини за развитие на синдромна КС през последните 25 г. / 14, 15 /. Обаче, генетичната основа на НСКС остава неясана. Целта на тази публикация е да представи най-новите постижения по отношение на генетичните и екзогенните фактори в етиологията на НСКС в сравнение с нашите предишни обзори / 31,32 /.

 

  1. Произход и растеж на череп и сутури

Развитието на човешкия череп започва около 23-26 ден на бременността, когато една мултипотентна клетъчна популация на краниалния неврален гребен мигрира от дорзалната към краниалната част на невралната тръба за формиране на краниофациалните структури. След завършване на миграцията, главата има мезенхимна тъкан, произлизаща от парааксиалната мезодерма и краниалния неврален гребен / 33, 34 /. Докато е общоприето, че невралният гребен е ембрионален източник на лицевите кости / 35- 37 /, произходът на мембратозните кости на калварията остава спорен. Сега се приема, че невралният гребен дава начало на фронталната кост и интерпариеталната част на окципиталната кост, останалата част от черепния свод произлиза главно от мезодермата с известен принос на клетките на краниалния неврален гребен /38, 39 /. Даже ако клетките на невралния гребен нямат връзка с мембранозните кости, dura mater, която произхожда от тях играе основна роля в регулацията на растежа на мембранозния свод и нормалния строеж на черепните шевове / 40,41 /.

Краниалните сутури се формират около 16-18 г.с., относително късно в сравнение с повече от останалите ембрионални структури / 42,43 /. Tе се състоят от прилежащи ръбове на две черепни кости, разделени от плътна фиброзна тъкан, диференцирана от ембрионалния мезенхим. Tези сутурни комплекси позволяват конфигуриране на главата в родовия канал в процеса на раждане, служат като място за нарастване на черепа и намаляват въздействието на механични травми през първата година на живота. През този период клетките в сутурите пролиферират но остават недиференцирани за да ги поддържат отворени, докато клетките в костните ръбове се диференцират за да осигуряват растежа. Този баланс на клетъчна пролиферация и диференциация осъществява координиран растеж на черепния свод при отворени черепни сутури.

Растежът на черепа се определя от растежа на подлежащия мозък, който достига 90 % от размера при възрастни през първата година на живота и 95 % към 6 г. възраст / 44 /. Напълно развитият череп има два основни компонента – невроскраниум              / хрущална черепна основа част, сфеноидалната и етмоидалната кости и слепо-очната част на темпоралните кости, мембранозния черепен свод около мозъка, състоящ се от фронтална , париетални , темпорални  кости и окципиталната кост, която се състои от хрущялна и мембранозна части // 45 / и висцерокраниум               / хрущялните лицеви кости /, който може да бъде деформиран вторично в различна степен при КС. Най-напред се затваря метопичната сутура, около 9 месец на живота/ 46 /, докато затварянето на останалите сутури на калварията не настъпва преди третата декада на живота. За разлика от това, сутурите на висцерокраниума остават отворени до 7-8 декада на живота. Постнаталната форма на черепа се определя от краниален индекс (CI = ширина/дължина  х 100), нормалните стойности на който са 76 – 81. Стойности под 76 се означават като долихоцефалия, а над 81 като брахицефалия / 47 /.

Важно е да се подчертае, че КС не е само резултат на абнормен растеж на костите на калварията. Нови съобщения показват, че вродената липса на сагитална сутура не винаги се проявява като долихоцефалия / 48 /. Това говори, че КС не е само скелетен фенотип. Отклонения от нормалния мозъчен растеж с последващи промени в дура матер могат да влияят на затварянето на черепните сутури.

 

  1. Гени и процеси на развитието, свързани с КС

Костният морфогенетичен протеин (BMP)/, трансформиращият растежен фактор бета (TGFβ), фибробластният растежен фактор (FGF), семейство протеини hedgehog (HH), сигнална система eph-ephrin и wingless-type MMTV от интеграционното генно семейство  WNT са основните и най-добре проучени участници в механизмите, контролиращи резвитието на черепа.  Отделни гени на тези системи участват в етиологията на КС както при човека, така и при животински модели / 49 /. Схема на известните взаимодействия между основните молекулярни пътеки, свързани с КС е показана на фиг. 2.

Фиг. 2  Взаимодействие на гените на развойните пътеки, участващи в етиологията на КС. Пътеките са показани в отделни квадрати; групата зелени квадрати показва гените, свързани с КС фенотип, при които не е доказана връзка с отделни пътеки; в курсив са представени гените, които причиняват КС при хора или животински модели; : положителна регулация, : отрицателна регулация; точковидни стрелки: подозирано взаимодействие. По-едрият шрифт на RUNX2 внушава предполагаема централна роля на този ген в патогенезата на КС.

 

Генетичното разшифроване на КС започна през 1993, когато при семейство с КС тип Бостън беше установена миссенс мутацията Р146Н на гена MSX2 / 50 /.

Заслужава да се подчертае значението на пътеката ВМР за патогенезата на КС, което се потвърждава и от изследвания на животински модели:  установен ВМР3 вариант при инбредни кучета с брахицефалия / 51 /; наличие на коронарна КС при мишки със загуба на растежен диференциращ фактор 6  (Gdf6, член на Bmp13) / 52 / и метопична КС при мишки с повишена ВМР функция чрез костния морфогенетичен протеинов рецептор тип 1А (Bmpr1a)/ 53 /. Освен това, има

наблюдения, че рекомбинантен човешки BMP2 ускорява вкостяването на сутурите при плъхове / 54 /, докато Noggin, един BMP антагонист е ефективен инхибитор на формиране на костта / 55 /. Дерегулация на TGFβ изоформи е налице в сутуралния комплекс на КС при зайци / 56 /. Значението на  BMP/TGFβ функиониране в патогенезата на КС се потвърждава и от честото наличие на този вроден дефект при синдрома на Loeys-Dietz, който се дължи на мутации на бета рецептор 1 на трансформиращия растежен фактор (TGFBR1), TGFBR2, SMAD3 и TGFB2 / 57 / и при синдрома на Schprintzen-Goldberg, свързан с мутации на протоонкогена SKI, който е репресор на TGFβ / 58 /.

Въпреки различията, развойните пътеки BMP/TGFβ, FGF, HH, eph-ephrin и WNT изглежда  че имат едно важно сходство – всички те проявяват действието си чрез общ краен ефектор RUNX2 / SMAD или ERK1/2 / 59, 60, 61,62, 63/, транскрипционен фактор действа като основен регулатор на остеогенезата.

 

  1. Хромозомни аберации при КС

Различни хромозомни аберации са наблюдавани при 14% от пациентите със синдромни КС, но в повечето случаи патогенетичното им значение остава неясно     / 64 /. Това се отнася и за описаните локуси 1p36.3, 7p11, 9p22, 11q23.3-qter, 11q11-q13.3, 22q11.20 / 65 /. Установените аберации чрез рутинно кариотипиране и различни геномни технологии достигат 42 % в група от 45 пациенти със синдромна КС. Микроструктурини аберации се откриват при 28 % от пациентите с нормален кариотип / 66 /. Причинната роля на повечето от тези аберации остава неясна, като се има предвид големият брой неутрални копийни варианти в генома. Истинската честота на патогенните хромозомни дефекти предстои да бъде изяснена. Хромозомният микроарей се препоръчва като най-подходящ тест за пациенти с вродени аномалии и изоставане в развитието / 67 / и е оправдан при всички пациенти с неясни синдромни КС или такива с изоставане в развитието. Хромозомен микроарей трябва да се извършва и при фамилни случаи на НСКС, но е спорно дали е показан при спорадични случаи.

 

  1. Етиологични аспекти на КС

Приема се, че НСКС е многофакторен вроден дефект, с етиопатогенетично участие на генетични и екзогенни фактори. Предполага се, че всеки тип КС ( сагитална,

коронарна и пр. ) представлява отделна болест поради разликите в честотата и в отношението мъже/жени. Доказателства за генетична основа на НСКС са наблюдения на семейства с фамилност на болестта, повишен риск за повторение в семейството  и изследвания при близнаци. Повишена конкордантност при монозиготни в сравнение с дизиготни близнаци  (60.9% , респ. 5.3%) потвърждава ролята на генетични фактори / 68 /. Липсата на пълна конкордантност при монозиготни близнаци, обаче, говори в полза на етиологичната роля на екзогенни и/или епигенетични фактори при КС. Предишни епидемиологични изследвания        / 69 – 76 / говорят, че мъжки пол, неиспанска бяла раса, напреднала възраст на бременната и майчина възраст под 20 г. са свързани с риск за НСКС. Подобни изследвания са показали противоречиви резултати по отношение на близначност, вътреутробно ограничение на подвижността на главата, многоплодна бременност, брой бременности, недоносеност, макросомия. Допускана е връзка с екзогенни въздействия на никотин и други индуциращи хипоксемия агенти / 77  /, натриев валпроат / 78 /, ретиноева к-на / 79 /, антидепресанти / 80 / , медикаменти срещу безплодие / 81 /, но тези предположения остават недоказани. Противоречивите данни за значението на екзогенни фактори могат да се дължат на малък брой изследвани семейства, ограничен брой съпътстващи показатели, ограничено субтипизиране и различно определени интервали за критичен период на действие на съответните агенти.

 

  1. Генетика на несиндромната КС

Етиологичната роля на екзогенните фактори за НСКС все още широко се обсъжда    / 32, 82,83 /. През последните години еднопосочни аргументи говорят за по-силно влияние на генетични фактори в етиопатогенезата на НСКС. Извършват се геномни асоциативни изследвания и екзомно секвениране, при които се установяват нови мутации и асоциирани локуси при големи групи пациенти. НСКС най-често е спорадична, но обременена фамилна анамнеза се установява при 2-10% от пациенитите, в зависимост от засегнатата сутура / 84/. При малък брой пациенти са описани определени мутации в известни геномни „горещи точки” и в нови локуси   / 85 /. Понеже генетичният компонент при НСКС се счита за сутура-специфичен / 86 /, по-долу са представени всички най-нови генетични данни относно корелациите генотип/сутурен фенотип при НСКС.

 

6.1 Сагитална НСКС / сНСКС /

Среща се при 1/5,000 живородени деца и представлява 40-50% от всички случаи. Генетичните причини остават неясни/ 32 /. При единични пациенти със сНСКС са намерени следните генетични дефекти: мутация А315Т на гена FGFR2 / 87 /,  точкова мутация на C-терминалния домен на гена TWIST1 / 88 /, варианти с

повишена функция на кодиращия район на гена ALX4 / 89 /, MSX2 мутации, които

причиняват тип Boston на КС, при някои пациенти с изолирана сагитална и/или едностранна коронарна КС / 90 /, мутации на рецептора на инсулиноподобния растежен фактор 1  (IGF1R), ген който участва в развитието на шевовете на калварията / 91 /, мутации на гена ERF чрез екзомно секвениране на целия геном при 412 неродствени пациенти с КС / 92 /. Нашата група завърши първото геномно асоциотивно изследване на 130 тройки пациент-родители със сагитална НСКС и установи убедителни и възпроизводими асоциации с гените BMP2 и BBS9 / 93 /.  Предварителните данни говорят в полза на това, че  BMP2 има повишена активност поради възможен стимулиращ ефект на асоциирания район / 94 /.

 

6.2. Meтопична НСКС (мНСКС)

Повишена честота на мНСКС е съобщена в Североизтока на САЩ и в Европа             / 95, 96 /, вероятно поради повишени екзогенни въздействия или подобряване на диагнозата. Сегашните оценки на честотата показват, че тази форма КС представлява над 20% oт всички пациенти с КС, с повишаване на нивото през последните две десетилетия / 96 /. Фамилност се наблюдава при 10 % от случаите. Честотата сред роднини от първа степен достига 6.4%, най-висока в сравнение с останалите форми на НСКС / 97 /. Генни мутации са изключително редки:FGFR1 I300W / 98 /. Препоръчва се изследване на критичните райони на гените FGFR1-3 и TWIST. При синдромната  форма са съобщени цитогенетични аберации: делеция на 11q24 / 99 /, тризомия или делеция на 9р / 100-102 /, делеция на 7р / 103 / и др.  При всички пациенти с мКС или мНСКС с изоставане в развитието се препоръчва извършване на хромозомен микроарей.

Напоследък генът FREM1 / FRAS1 related extracellular matrix 1 / се приема като кандидат ген за мКС / 104 /; експресира се в интрасутуралния мезенхим и играе основна роля за поддържане проходимостта на черепните шевове.

 

6.3. Коронарна НСКС (кНСКС)

Значително по-висока честота на генетични варианти са описани при кНСКС            ( 1:10,000 живородени ) в сравнение с други несиндромни форми, особено при двустранно поражение на коронарния шев / 64 /. Данни за моногенна наследственост се появяват преди 20 г., когато генетична етиология е установена поне при 14% от пациентите н кКС / 105 /: мутацията P250R на гена FGFR3, която е  най-честата причина за КС и представлява 24% от всички патогенни мутации (5.6% от всички изследвани пациенти ) в група от 326 пациенти във Великобритания /64 /.

Най-напред тази мутация беше идентифицирана при пациенти с предполагаема диагноза кНСКС / 106 /, при които по-късно беше установено, че имат синдром на Muenke / 107 /, а впоследствие и при 31% от 26 други пациенти с коронарна КС        / 108 /. Въз основа на статистически анализ авторите твърдят, че до 52% oт всички пациенти с кКС може би имат тази мутация. Мутацията P250R на гена FGFR3 е установена при 17% oт спорадичните и 74% от фамилните случаи с сНСКС / 109 /, като проявява фенотипна вариабилност и припокриване с леките случаи на синдрома на Muenke. Tова налага прецизно клинично изследване на всички пациенти с кНСКС и молекулярен анализ на онези от тях, които имат асоциирани аномалии и/или изоставане в развитието. Молекулярното изследване е важно поради това, че наличието на мутацията P250R има значително и специфично влияние върху изхода и прогнозана след хирургично лечение  / 64 / .

Напоследък нови гени бяха асоциирани с коронарната КС: редки варианти на гена IGF1R  / 91 /, хетерозиготни мутации на гена TCF12 , който е свързан функционално с гена TWIST1 и играе основна роля в развитието на коронарната сутура  / 110 /. TCF12 мутации са установени при 10% от едностранните и 37% от двустранните случаи на кКС.

 

6.4. Ламбдоидна НСКС (лНСКС)

лНСКС е най-редкият тип НСКС (1 на 33,000 живородени), който представлява      4-5% от всички несидромни форми / 32, 64, 97 /. Генетичната основа на това състояние също остава доста неясна. Рядко се съобщава фамилност / 111,112 /. При единични  пациенти са описани хромозомни аберации / 113, 114 /.

Rice и сътр. / 115 / съобщиха, че мишки с Gli3-нулев алел имат лКС поради повишена пролиферация и диференциация на остеопрогениторни клетки в мезенхима на калварията.

Комплексната НСКС представлява срастване на повече от един черепни шевове и причинява по-тежка деформация на черепа. Срастването на няколко сутури  най-вероятно има генетична основа и често е израз на синдромна КС при тази група пациенти / 116 /. Несиндромните комплексни КС възлизат на 5.5%  в група от 144 пациенти с НСКС / 64 /. В по-голяма трупа пациенти, изследвани в рамките на International Craniosynostosis Consortium  (https://genetics.ucdmc.ucdavis. edu/icc.cfm), 70 от 660 (11%) пациенти с НСКС са имали комплексна КС / 85 /. При пациенти с определено несиндромна комплексна КС са установени патогенни мутации на гена FGFR / 64 /. При пациенти от този тип се препоръчва молекулярен анализ на гените FGFR1, 2, 3 и TWIST.

 

  1. Проблеми на неврологичното развитие при КС

Проследяването на психомоторното развитие на пациенти с КС установява наличие на обучителни проблеми ( най-често по отношение на говора и зрението ) при 47 % от децата в училищна възраст / 117/, в сравнение с 10 % от общата популация /118/.

Почти 30% oт децата с метопична КС имат някаква степен на изоставане в развитието на говора, независимо от хирургичното лечение / 119 /, а проблеми с изпълнителните функции имат 50 % от пациентите със сагитална КС / 120 /. Лонгитудинално проследяване на голяма и прецизно изследвана група деца с единична КС установи трайно по-ниски показатели на психомоторното развитие в сравнения с контролна група деца / 121 /. Неврофизиологични изследвания при юноши, лекувани хирургично през първата година на живота, установи наличие на дефицит на зрително-пространствени и конструктивни възможности, свързани с дефицит на зрителна памет и внимание съответно при 7 % и 17 % при сНСКС, и изоставане в развитието на говора в 30 % от децата сНСКС / 122 /. Този когнитивен профил може да се дължи на повишеното интракраниално налягане / 123,124 / или на промени в мозъка, които не могат да бъдат обяснени само с повишено налягане в черепната кутия / 125,126 /. Нови изследвания подкрепят тази хипотеза чрез установяване на нарушения на неокортикалните връзки при пациенти със сКС         / 120 /. Tака че е възможно първични аномалии на мозъчния растеж и развитие да са причина за отклоненията в психомоторното развитие при пациенти с КС и чрез  нарушаване на хомеостазата мозък-дура матер-черепни сутури.

 

  1. Образно изследване и терапевтични подходи при КС Често абнормна форма на главата е налице при раждането, но съмнение за КС възниква едва по-късно. Възможностите за образно изследване на пациенти с КС са Ро-графия на черепа, триизмерна компютърна томография (3D-CT) и  УЗ изследване. ЯМР се препоръчва за пациенти с комплексен синдромен фенотип и възможни мозъчни аномалии.  При плагиоцефалия грижливото клинично изследване може да разграничи позиционната плагиоцефалия от едностранна коронарна или ламбдоидна КС.  Когато това не е достатъчно се препоръчва рентгенологично или УЗ изследване / 127, 128, 129 / или най-добре 3D-CT. Въпреки, че компютърната томография е считана за златен стандарт, напоследък за избягване на радиационното натоварване се използва грижливо изработен диагностичен 3D-CT протокол, който се използва при комплексни и синдромни случаи и много рядко при пациенти с единична КС / 130, 131 /. Най-нови изследвания показват, че по този начин радиационното натоварване може да се намали с 90% без особен компромис с качеството на образа / 132 /.

Хирургично лечение през първата година на живота е единственото лечение на КС с основна задача да повиши вънречерепния обем за предотвратяване на функ-ционалните последици от повишено вътречерепно налягане и възстановяване козметичния вид на главата и лицето. Ремоделирането на черепния свод, прилагано широко в множество центрове е свързано с повишена морбидност, значителна кръвозагуба, продължителна анестезия и хоспитализации. Ендоскопската сутурек-томия с последваща ортодонтска helmet терапия, въведена в края на 90-те години / 133 /, става все по-атрактивна опция както при единичните, така и при комплекс-ните КС / 134,135,136 /. Въпреки някои предимства на този метод, не е постигнат консенсус относно най-добрата оперативна техника.                                                          Засега не е възможно нехирургично лечение, но изясняването на молекулярните механизми за развитие на КС доведе до установяване на потенциални подходи за терапевтични интервенции. Инхибиторите на FGFR тирозин киназа могат да предотвратяват КС при мишки със синдром на Crouzon поради мутацията Fgfr2 / 137 /. Друго доказателство на тази хипотеза са мишки със синдром на Apert, при които пренаталното приложение на инхибитор на свръхактивираната метаболитна пътека Ras/MAPK не само че предотвратява развитието на черепната аномалия, но при продължаване на лечението постнатално довежда до развитие на напълно жизнени и фертилни животни / 138 /. Tези наблюдения показват, че създаването на фармакологични средства за предотвратяване и лечение на КС е реалистична цел.  Намиране на надеждни маркери за откриване на рискови бременности, подобно на алфа-фетопротеин в майчиния серум за откриване на дефекти на невралната тръба, е задължително предварително условие за нейното осъществяване.

  1. Резюме
  2. Генетичните фактори в етиологията на НСК С засега остават неясни. Mутации на гени, причиняващи КС синдроми и хромозомни аберазции не са честа причина за НСКС. Етиологичната роля на екзогенни фактори предстои да бъде потвърдена.
  3. 2. Най-нови изследвания показват, че при опитни животни и някои пациенти с НСКС се намират мутации на определени гени ( TCF12, ERF, TWIST, ALX4, RUNX2, FREM1), които участват във взаимно свързани сигнални метаболитни пътеки. Tова подкрепя предположението, че КС е болест на „механизмите на развитието”, при която мутации на различни гени, участващи в една и съща или свързани метаболитни пътеки довеждат до развитие на сходен фенотип. Липсата на менделов тип унаследяване може да се дължи на олигогенна наследственост, непълна пенетрантност, епигенетични фактори или генни модулатори.
  4. 3. Класическите методи за изследване / linkage, association, candidate gene подходи / не дадоха очакваните резултати, поради което се очаква екзомно/геномно секвениране на целия геном да улесни идентифицирането на болестните гени.
  5. 4. Ранна диагноза и насочване към експертни центрове за изследване и лечение могат съществено да подобрят медицинските резултати при пациенти с КС. Има тенденция за прилагане на образни изследвания с по-малко радиационно натоварване и по-малко инвазивни хирургични процедури.
  6. 5. Често се наблюдават проблеми в неврологичното развитие, които не могат да бъдат обяснени само с аномалиите на черепа и хирургичната травма. За подобряване на лечението е необходимо по-добро разбиране на отношенията мозък/дура матер/сутури.
  7. 6. Прицелно изследване на гените FGFR1, FGFR2, FGFR3 и TWIST е подходящо за пациенти с метопична, коронарна и комплексна НСКС, както и за синдромни КС. Tо няма особена стйност при пациенти със сагитална и ламбдоидна КС. 7. Хромозомният микроарей стана важно диагностично средство при пациенти с КС, свързана с допълнителни аномалии и/или изоставане в развитието. Използването на този метод е оправдано при фамилни НСКС.
  8. 8. Екзомното секвениране е подходящ тест при синдромни пациенти без специфична диагноза, при които е изключено наличието на микроструктурнти хромозомни аберации.
  9. 9. Нехирургично лечение засега е невъзможно, но има доказателства, че в бъдеще този подход може да бъде реализиран.
  10. 10. По-бърз напредък на знанията в областта на КС може да бъде постигнат при тясно сътредничество на водещи експерти и обмен на клинични, образни и епидемиологични данни, както и обединване на биологичните ресурси. The International Craniosynostosis Consortium (https://genetics.ucdmc.ucdavis.edu/index. cfm) е мрежа, отворена за сътрудничество, към която могат да бъдат насочвани семейства за изследване, а клиницисти/ изследователи могат да участват с инфор-мация, лабораторни материали за изследване и експертен опит, свързани с КС.

 

Благодарности

Благодарни и задължени сме на всички участници в проекта, които щедро ни предоставиха време и лабораторни проби за изследванията върху КС. Настоящата работа е подкрепена от  NIH-NIDCR грант R01DE16886 to SAB.

 

 

References

  1. Parker SE, Mai CT, Canfield MA, et al. National Birth Defects Prevention Network. Updated National Birth Prevalence estimates for selected birth defects in the United States, 2004-2006. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010;88(12): 1008-16.
  2. Petrini J, Damus K, Russell R, Poschman K, Davidoff MJ, Mattison D. Contribution of birth defects to infant mortality in the United States. Teratology 2002;66 Suppl 1:S3-6.
  3. Dolk H, Loane M, Garne E. The prevalence of congenital anomalies in Europe. Adv Exp Med Biol 2010;686:349-64.
  4. Weiss J, Kotelchuck M, Grosse SD, et al. Hospital use and associated costs of children aged zero-to-two years with craniofacial malformations in Massachusetts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85(11):925-34.
  5. Wehby GL, Cassell CH. The impact of orofacial clefts on quality of life and healthcare use and costs. Oral Dis 2010;16(1):3-10.
  6. Seshadri KG. The breasts of Tutankhamun. Indian J., 2012;16(3):429-30.
  7. Fishman RS. Unilateral coronal craniosynostosis in Abraham Lincoln and his family. J Craniofac Surg 2010;21(5):1542-6.
  8. Lenton KA, Nacamuli RP, Wan DC, Helms JA, Longaker MT. Cranial suture biology. Curr Top Dev Biol 2005;66:287-328.
  9. Persing JA, Jane JA, Shaffrey M. Virchow and the pathogenesis of craniosynostosis: a translation of his original work. Plast Reconstr Surg 1989;83(4):738-42.
  10. Virchow R. Ueber den Cretinismus, namentlich in Franken, und ьber pathologische Schдdelformen. Verh Physikalisch Med Ges Wьrzburg 1851;2:230-71 (in German).
  11. Komotar RJ, Zacharia BE, Ellis JA, Feldstein NA, Anderson RC. Pitfalls for the

pediatrician: positional molding or craniosynostosis? Pediatr Ann 2006;35(5):365-75.

  1. Liu Y, Kadlub N, da Silva Freitas R, Persing JA, Duncan C, Shin JH. The

misdiagnosis of craniosynostosis as deformational plagiocephaly. J Craniofac Surg 2008;19(1):132-6.

  1. Rogers GF. Deformational plagiocephaly, brachycephaly, and scaphocephaly. Part I: terminology, diagnosis, and etiopathogenesis. J Craniofac Surg 2011;22(1):9-16.
  2. Wilkie AO, Bochukova EG, Hansen RM, et al. Clinical dividends from the molecular genetic diagnosis of craniosynostosis. Am J Med Genet A 2007;143A(16):1941-9.
  3. Johnson D, Wilkie AO. Craniosynostosis. Eur J Hum Genet 2011;19(4):369-76.
  4. Passos-Bueno MR, Serti Eacute AE, Jehee FS, Fanganiello R, Yeh E. Genetics of

craniosynostosis: genes, syndromes, mutations and genotype-phenotype correlations. Front Oral Biol 2008;12:107-43.

  1. Higashino T, Hirabayashi S. A secondary craniosynostosis associated with juvenile J Plast Reconstr Aesthet Surg 2013;66(10):e284-6.
  2. Shetty AK, Thomas T, Rao J, Vargas A. Rickets and secondary craniosynostosis

associated with long-term antacid use in an infant. Arch Pediatr Adolesc Med

1998;152(12): 1243-5.

  1. Khanna PC, Thapa MM, Iyer RS, Prasad SS. Pictorial essay: The many faces of

craniosynostosis. Indian J Radiol Imaging 2011;21(1):49-56.

  1. Mathijssen IM, Arnaud E. Benchmarking for craniosynostosis. J Craniofac Surg

2007;18(2):436-42.

  1. Foster KA, Frim DM, McKinnon M. Recurrence of synostosis following surgical

repair of craniosynostosis. Plast Reconstr Surg 2008;121(3):70e-76e.

  1. Nguyen C, Hernandez-Boussard T, Khosla RK, Curtin CM. A national study on

craniosynostosis surgical repair. Cleft Palate Craniofac J 2013;50(5):555-60.

  1. Thompson DN, Harkness W, Jones B, Gonsalez S, Andar U, Hayward R. Subdural intracranial pressure monitoring in craniosynostosis: its role in surgical management. Child’s Nerv Syst 1995;11(5):269-75.
  2. Thompson DN, Malcolm GP, Jones BM, Harkness WJ, Hayward RD. Intracranial

pressure in single-suture craniosynostosis. Pediatr Neurosurg 1995;22(5):235-40.

  1. Shimoji T, Tomiyama N. Mild trigonocephaly and intracranial pressure: report of

patients. Child’s Nerv Syst 2004;20(10):749-56.

  1. Shipster C, Hearst D, Somerville A, Stackhouse J, Hayward R, Wade A. Speech,

language, and cognitive development in children with isolated sagittal synostosis. Dev Med Child Neurol 2003;45(1):34-43.

  1. Magge SN, Westerveld M, Pruzinsky T, Persing JA. Long-term neuropsychological effects of sagittal craniosynostosis on child development. J Craniofac Surg., 2002;13(1):99-104.
  2. Gupta PC, Foster J, Crowe S, Papay FA, Luciano M, Traboulsi EI. Ophthalmologic Findings in patients with nonsyndromic J Craniofac Surg, 2003;14(4):529-32.
  3. Tubbs RS, Elton S, Blount JP, Oakes WJ. Preliminary observations on the association between simple metopic ridging in children without trigonocephaly and the Chiari I Pediatr Neurosurg 2001;35(3):136-9.
  4. Rabl W, Tributsch W, Ambach E. Premature craniosynostosis-cause of sudden death in children and young adults. Beitr Gerichtl Med 1990;48:217-21 (in German).
  5. Kimonis V, Gold JA, Hoffman TL, Panchal J, Boyadjiev SA. Genetics of

craniosynostosis. Semin Pediatr Neurol 2007;14(3):150-61.

  1. Boyadjiev SA; International Craniosynostosis Consortium. Genetic analysis of non-syndromic craniosynostosis. Orthod Craniofac Res 2007;10(3):129-37
  2. Noden DM. Origins and patterning of craniofacial mesenchymal tissues. J Craniofac Genet Dev Biol Suppl 1986;2:15-31.
  3. Noden DM. The role of the neural crest in patterning of avian cranial skeletal,

connective, and muscle tissues. Dev Biol 1983;96(1):144-65.

  1. Couly GF, Coltey PM, Le Douarin NM. The triple origin of skull in higher

vertebrates: a study in quail-chick chimeras. Development 1993;117(2):409-29.

  1. Couly GF, Coltey PM, Le Douarin NM. The developmental fate of the cephalic

mesoderm in quail-chick chimeras. Development 1992;114(1):1-15.

  1. Opperman LA. Cranial sutures as intramembranous bone growth sites. Dev Dyn

2000;219(4):472-85.

  1. Jiang X, Iseki S, Maxson RE, Sucov HM, Morriss-Kay GM. Tissue origins and

interactions in the mammalian skull vault. Dev Biol 2002;241(1):106-16.

  1. Ting MC, Wu NL, Roybal PG, et al. EphA4 as an effector of Twist1 in the guidance of osteogenic precursor cells during calvarial bone growth and in craniosynostosis. Development 2009;136(5):855-64.
  2. Yu JC, McClintock JS, Gannon F, Gao XX, Mobasser JP, Sharawy M. Regional

differences of dura osteoinduction: squamous dura induces osteogenesis, sutural dura induces chondrogenesis and osteogenesis. Plast Reconstr Surg 1997;100(1):23-31.

  1. Lee SW, Choi KY, Cho JY, et al. TGF-beta2 stimulates cranial suture closure through activation of the Erk-MAPK pathway. J Cell Biochem 2006;98(4):981-91.
  2. Mathijssen IM, van Splunder J, Vermeij-Keers C, et al. Tracing craniosynostosis to its developmental stage through bone center displacement. J Craniofac Genet Dev Biol 1999;19(2):57-63.
  3. Wilkie Craniosynostosis: genes and mechanisms. Hum Mol Genet 1997;6(10):1647-56.
  4. Williams H. Lumps, bumps and funny shaped heads. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2008;93(4):120-8.
  5. Shapiro R, Robinson F. Embryogenesis of the human occipital bone. AJR Am J

Roentgenol 1976;126(5):1063-8.

  1. Blaser SI. Abnormal skull shape. Pediatr Radiol 2008;38 Suppl 3:S488-96.
  2. Hall JG, Allanson JE, Gripp KW, Slavotinek AM. Handbook of physical

measurements, 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2007.

  1. Padmalayam D, Tubbs RS, Loukas M, Cohen-Gadol AA. Absence of the sagittal

suture does not result in scaphocephaly. Child’s Nerv Syst 2013;29(4):673-7.

  1. Snider TN, Mishina Y. Cranial neural crest cell contribution to craniofacial formation, pathology, and future directions in tissue engineering. Birth Defects Res C Embryo Today 2014;102(3):324-32.
  2. Jabs EW, Mьller U, Li X, et al. A mutation in the homeodomain of the human MSX2 gene in a family affected with autosomal dominant craniosynostosis. Cell

1993;75(3):443-50.

  1. Schoenebeck JJ, Hutchinson SA, Byers A, et al. Variation of BMP3 contributes to dog breed skull diversity. PLoS Genet 2012;8(8):e1002849.
  2. Clendenning DE, Mortlock DP. The BMP ligand Gdf6 prevents differentiation of

coronal suture mesenchyme in early cranial development. PLoS One 2012;7(5):e36789.

  1. Komatsu Y, Yu PB, Kamiya N, et al. Augmentation of Smad-dependent BMP signaling in neural crest cells causes craniosynostosis in mice. J Bone Miner Res 2013;28(6):1422-33.
  2. Liu SS, Opperman LA, Buschang PH. Effects of recombinant human bone

morphogenetic protein-2 on midsagittal sutural bone formation during expansion. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2009;136(6):768.e1-8; discussion 768-9.

  1. Cooper GM, Usas A, Olshanski A, Mooney MP, Losee JE, Huard J. Ex vivo Noggin gene therapy inhibits bone formation in a mouse model of postoperative resynostosis. Plast Reconstr Surg 2009;123(2 Suppl):94S-103S.
  2. Poisson E, Sciote JJ, Koepsel R, Cooper GM, Opperman LA, Mooney MP.

Transforming growth factor-beta isoform expression in the perisutural tissues of

craniosynostotic rabbits. Cleft Palate Craniofac J 2004;41(4):392-402.

  1. Loeys BL, Dietz HC. Loeys-Dietz syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. [updated 2013 Jul 11].
  2. Doyle AJ, Doyle JJ, Bessling SL, et al. Mutations in the TGF-β repressor SKI cause Shprintzen-Goldberg syndrome with aortic aneurysm. Nat Genet 2012;44(11):1249-54
  3. Lenton K, James AW, Manu A, et al. Indian hedgehog positively regulates calvarial ossification and modulates bone morphogenetic protein signaling. Genesis 2011;49(10):784-96.
  4. Lisabeth EM, Falivelli G, Pasquale EB. Eph receptor signaling and ephrins. Cold Spring Harb Perspect Biol 2013;5(9).
  5. Suga K, Saitoh M, Kokubo S, et al. Interleukin-11 acts synergistically with bone morphogenetic protein-2 to accelerate bone formation in a rat ectopic model. J Interferon Cytokine Res 2003;23(4):203-7.
  6. Xiao G, Jiang D, Gopalakrishnan R, Franceschi RT. Fibroblast growth factor 2 induction of the osteocalcin gene requires MAPK activity and phosphorylation of the osteoblast transcription factor, Cbfa1/Runx2. J Biol Chem 2002;277(39):36181-7.
  7. Hanai J, Chen LF, Kanno T, et al. Interaction and functional cooperation of PEBP2/CBF with Smads. Synergistic induction of the immunoglobulin germline Calpha promoter. J Biol Chem 1999;274(44):31577-82.
  8. Wilkie AO, Byren JC, Hurst JA, et al. Prevalence and complications of single-gene and chromosomal disorders in craniosynostosis. Pediatrics 2010;126(2):e391-400.
  9. Lattanzi W, Bukvic N, Barba M, et al. Genetic basis of single-suture synostoses: genes, chromosomes and clinical implications. Child’s Nerv Syst 2012;28(9):1301-10.
  10. Jehee FS, Krepischi-Santos AC, Rocha KM, et al. High frequency of submicroscopic chromosomal imbalances in patients with syndromic craniosynostosis detected by a combined approach of microsatellite segregation analysis, multiplex ligation-dependent probe amplification and array-based comparative genome hybridisation. J Med Genet 2008;45(7):447-50.
  11. Miller DT1, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet 2010;86(5):749-64.
  12. Lakin GE, Sinkin JC, Chen R, Koltz PF, Girotto JA. Genetic and epigenetic influences of twins on the pathogenesis of craniosynostosis: a meta-analysis. Plast Reconstr Surg 2012;129(4):945-54.
  13. Boyadjiev SA. Congenital craniofacial abnormalities. Merck Manual, 2105. http://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/congenital-craniofacial-and-musculoskeletal-abnormalities/congenital-craniofacial-abnormalities. Accessed March 2014.
  14. Alderman BW, Lammer EJ, Joshua SC, et al. An epidemiologic study of craniosynostosis: risk indicators for the occurrence of craniosynostosis in Colorado. Am J Epidemiol 1988;128(2):431-8.
  15. Källén K. Maternal smoking and craniosynostosis. Teratology 1999;60(3):146-50.
  16. Zeiger JS, Beaty TH, Hetmanski JB, et al. Genetic and environmental risk factors

for sagittal craniosynostosis. J Craniofac Surg 2002;13(5):602-6.

  1. Reefhuis J, Honein MA, Shaw GM, Romitti PA. Fertility treatments and craniosynostosis: California, Georgia, and Iowa, 1993-1997. Pediatrics 2003;111(5 Pt 2):1163-6.
  2. Reefhuis J, Honein MA. Maternal age and non-chromosomal birth defects, Atlanta-1968-2000: teenager or thirty-something, who is at risk? Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004;70(9):572-9.
  3. Sanchez-Lara PA, Carmichael SL, Graham JM Jr, et al. National Birth Defects Prevention Study. Fetal constraint as a potential risk factor for craniosynostosis. Am J Med Genet A 2010;152A(2):394-400.
  4. Gill SK, Broussard C, Devine O, Green RF, Rasmussen SA, Reefhuis J. National Birth Defects Prevention Study. Association between maternal age and birth defects of unknown etiology: United States, 1997-2007. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2012;94(12):1010-8.
  5. Carmichael SL, Ma C, Rasmussen SA, Honein MA, Lammer EJ, Shaw GM; National Birth Defects Prevention Study. Craniosynostosis and maternal smoking. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008;82(2):78-85.
  6. Lajeunie E, Barcik U, Thorne JA, et al. Craniosynostosis and fetal exposure to sodium valproate. J Neurosurg 2001;95(5):778-82.
  7. James AW, Levi B, Xu Y, Carre AL, Longaker MT. Retinoic acid enhances osteogenesis in cranial suture-derived mesenchymal cells: potential mechanisms of retinoid-induced craniosynostosis. Plast Reconstr Surg 2010;125(5):1352-61.
  8. Alwan S, Reefhuis J, Rasmussen SA, Olney RS, Friedman JM; National Birth Defects Prevention Study. Use of selective serotonin-reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 2007;356(26):2684-92.
  9. Ardalan M, Rafati A, Nejat F, Farazmand B, Majed M, El Khashab M. Risk factors associated with craniosynostosis: a case control study. Pediatr Neurosurg 2012;48(3):152-6.
  10. Lajeunie E, Crimmins DW, Arnaud E, Renier D. Genetic considerations in

nonsyndromic midline craniosynostoses: a study of twins and their families. J Neurosurg 2005;103(4 Suppl):353-6.

  1. Di Rocco F, Arnaud E, Meyer P, Sainte-Rose C, Renier D. Focus session on the changing „epidemiology“ of craniosynostosis (comparing two quinquennia: 1985-1989 and 2003-2007) and its impact on the daily clinical practice: a review from Necker Enfants Malades. Child’s Nerv Syst 2009;25(7):807-11.
  2. Greenwood J, Flodman P, Osann K, Boyadjiev SA, Kimonis V. Familial incidence and associated symptoms in a population of individuals with nonsyndromic craniosynostosis. Genet Med 2014;16(4):302-10.
  3. Boyadjiev S, Zhang G, Ingersoll R, Isaac N, Kasch L. Analysis of candidate genes for non-syndromic craniosynostosis. Am J Hum Genet 2002;71(4):A1795.
  4. Zeiger JS, Beaty TH, Hetmanski JB, et al. Genetic and environmental risk factors for sagittal craniosynostosis. J Craniofac Surg 2002;13(5):602-6.
  5. Weber I, Ninkovic M, Janicke A, et al. Molecular analysis of 74 patients with craniosynostosis. Eur J Hum Genet 2001;9(Suppl 1):P0409-179.
  6. Seto ML, Hing AV, Chang J, et al. Isolated sagittal and coronal craniosynostosis associated with TWIST box mutations. Am J Med Genet A 2007;143A(7):678-86.
  7. Mavrogiannis LA, Antonopoulou I, Baxová A, et al. Haploinsufficiency of the human homeobox gene ALX4 causes skull ossification defects. Nat Genet 2001;27(1):17-8.
  8. Janssen A, Hosen MJ, Jeannin P, Coucke PJ, De Paepe A, Vanakker OM. Second family with the Boston-type craniosynostosis syndrome: novel mutation and expansion of the clinical spectrum. Am J Med Genet A 2013;161A(9):2352-7.
  9. Cunningham ML, Horst JA, Rieder MJ, et al. IGF1R variants associated with isolated single suture craniosynostosis. Am J Med Genet A 2011;155A(1):91-7
  10. Twigg SR, Vorgia E, McGowan SJ, et al. Reduced dosage of ERF causes complex craniosynostosis in humans and mice and links ERK1/2 signaling to regulation of osteogenesis. Nat Genet 2013;45(3):308-13.
  11. Justice CM, Yagnik G, Kim Y, et al. A genome-wide association study identifies susceptibility loci for nonsyndromic sagittal craniosynostosis near BMP2 and within BBS9. Nat Genet 2012;44(12):1360-4.
  12. Justice C, Carrington B, Sood R. A non-coding variant near BMP2 associated with sagittal non-syndromic craniosynostosis causes differential GFP expression in zebrafish (complex traits and polygenic disorders). Poster session presented at: 64th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics; 2014 October 18-22; San Diego
  13. Selber J, Reid RR, Chike-Obi CJ, et al. The changing epidemiologic spectrum of single-suture synostoses. Plast Reconstr Surg 2008;122(2):527-33.
  14. van der Meulen J, van der Hulst R, van Adrichem L, et al. The increase of metopic synostosis: a pan-European observation. J Craniofac Surg 2009;20(2):283-6.
  15. Greenwood J, Flodman P, Osann K, Boyadjiev SA, Kimonis V. Familial incidence and associated symptoms in a population of individuals with nonsyndromic craniosynostosis. Genet Med 2014;16(4):302-10.
  16. Kress W, Petersen B, Collmann H, Grimm T. An unusual FGFR1 mutation (fibroblast

growth factor receptor 1 mutation) in a girl with non-syndromic trigonocephaly. Cytogenet Cell Genet 2000;91(1-4):138-40.

  1. Lewanda AF, Morsey S, Reid CS, Jabs EW. Two craniosynostotic patients with 11q deletions, and review of 48 cases. Am J Med Genet 1995;59(2):193-8
  2. Jehee FS, Johnson D, Alonso LG, et al. Molecular screening for microdeletions at 9p22-p24 and 11q23-q24 in a large cohort of patients with trigonocephaly. Clin Genet 2005;67(6):503-10.
  3. Christ LA, Crowe CA, Micale MA, Conroy JM, Schwartz S. Chromosome breakage hotspots and delineation of the critical region for the 9p-deletion syndrome. Am J Hum Genet 1999;65(5):1387-95
  4. Swinkels ME, Simons A, Smeets DF, et al. Clinical and cytogenetic characterization of 13 Dutch patients with deletion 9p syndrome: Delineation of the critical region for a consensus phenotype. Am J Med Genet A 2008;146A(11):1430-8.
  5. Chotai KA, Brueton LA, van Herwerden L, et al. Six cases of 7p deletion: clinical, cytogenetic, and molecular studies. Am J Med Genet 1994;51(3):270-6.
  6. Vissers LE, Cox TC, Maga AM, et al. Heterozygous mutations of FREM1 are associated with an increased risk of isolated metopic craniosynostosis in humans and mice. PLoS Genet 2011;7(9):e100227
  7. 105. Lajeunie E, Le Merrer M, Bonaïti-Pellie C, Marchac D, Renier D. Genetic study of nonsyndromic coronal craniosynostosis. Am J Med Genet 1995;55(4):500-4
  8. Johnson D, Wall SA, Mann S, Wilkie AO. A novel mutation, Ala315Ser, in FGFR2: a gene-environment interaction leading to craniosynostosis? Eur J Hum Genet 2000;8(8):571-7.
  9. Muenke M, Gripp KW, McDonald-McGinn DM, et al. A unique point mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene (FGFR3)defines a new craniosynostosis syndrome. Am J Hum Genet 1997;60(3):555-64.
  10. Moloney DM, Wall SA, Ashworth GJ, et al. Prevalence of Pro250Arg mutation of fibroblast growth factor receptor 3 in coronal craniosynostosis. Lancet 1997;349(9058): 1059-62.
  11. Lajeunie E, El Ghouzzi V, Le Merrer M, Munnich A, Bonaventure J, Renier D. Sex related expressivity of the phenotype in coronal craniosynostosis caused by the recurrent P250R FGFR3 mutation. J Med Genet 1999;36(1):9-13.
  12. 11 Sharma VP, Fenwick AL, Brockop MS, et al. 500 Whole-Genome Sequences (WGS500) Consortium, Johnson D, Wall SA, van der Spek PJ, Mathijssen IM, Maxson RE, Twigg SR, Wilkie AO. Mutations in TCF12, encoding a basic helix-loop-helix partner of TWIST1, are a frequent cause of coronal craniosynostosis. Nat Genet 2013;45(3):304-7.
  13. Fryburg JS, Hwang V, Lin KY. Recurrent lambdoid synostosis within two families. Am J Med Genet 1995;58(3):262-6.
  14. Kadlub N, Persing JA, da Silva Freitas R, Shin JH. Familial lambdoid craniosynostosis between father and son. J Craniofac Surg 2008;19(3):850-4. 113. Odell JM, Siebert JR, Bradley C, Salk D. Duplication 7p in a family with t(7;11): association with anomalies of the anterior cranial base. Am J Med Genet 1987;27(3):687-92.
  15. Park JP, Graham JM Jr, Berg SZ, Wurster-Hill DH. A de novo interstitial deletion of chromosome 6 (q22.2q23.1). Clin Genet 1988;33(2):65-8.
  16. Rice DP, Connor EC, Veltmaat JM, et al. Gli3Xt-J/Xt-J mice exhibit lambdoid suture craniosynostosis which results from altered osteoprogenitor proliferation and differentiation. Hum Mol Genet 2010;19(17):3457-67.
  17. Cohen MM. Craniosynostosis: diagnosis, evaluation, and management. New York: Oxford University Press; 2000.
  18. Kapp-Simon KA. Mental development and learning disorders in children with single suture craniosynostosis. Cleft Palate Craniofac J 1998;35(3):197-203.
  19. Altarac M, Saroha E. Lifetime prevalence of learning disability among US children. Pediatrics 2007;119 Suppl 1:S77-83.
  20. Kelleher MO, Murray DJ, McGillivary A, Kamel MH, Allcutt D, Earley MJ. Behavioral, developmental, and educational problems in children with nonsyndromic trigonocephaly. J Neurosurg 2006;105(5 Suppl):382-4.
  21. Beckett JS, Brooks ED, Lacadie C, et al. Altered brain connectivity in sagittal craniosynostosis. J Neurosurg Pediatr 2014;13(6):690-8.
  22. Starr JR, Collett BR, Gaither R, et al. Multicenter study of neurodevelopment in 3-year-old children with and without single-suture craniosynostosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2012;166(6):536-42.
  23. Chieffo D, Tamburrini G, Massimi L, et al. Long-term neuropsychological development in single-suture craniosynostosis treated early. J Neurosurg Pediatr 2010;5(3):232-7.
  24. Tamburrini G, Caldarelli M, Massimi L, Santini P, Di Rocco C. Intracranial pressure monitoring in children with single suture and complex craniosynostosis: a review. Child’s Nerv Syst 2005;21(10):913-21.
  25. Inagaki T, Kyutoku S, Seno T, et al. The intracranial pressure of the patients with mild form ofcraniosynostosis. Child’s Nerv Syst 2007;23(12):1455-9.
  26. Aldridge K, Kane AA, Marsh JL, et al. Brain morphology in nonsyndromic unicoronal craniosynostosis. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2005;285(2):690-8.
  27. Aldridge K, Marsh JL, Govier D, Richtsmeier JT. Central nervous system phenotypes in craniosynostosis. J Anat 2002;201(1):31-9.
  28. Vannier MW, Hildebolt CF, Marsh JL, et al. Craniosynostosis: diagnostic value of three-dimensional CT reconstruction. Radiology 1989;173(3):669-73.
  29. Regelsberger J, Delling G, Tsokos M, et al. High-frequency ultrasound confirmation of positional plagiocephaly. J Neurosurg 2006;105(5 Suppl):413-7.
  30. Simanovsky N, Hiller N, Koplewitz B, Rozovsky K. Effectiveness of ultrasonographic evaluation of the cranial sutures in children with suspected craniosynostosis. Eur Radiol 2009;19(3):687-92.
  31. Schweitzer T, Böhm H, Meyer-Marcotty P, Collmann H, Ernestus RI, Krauß J. Avoiding CT scans in children with single-suture craniosynostosis. Child’s Nerv Syst 2012;28(7):1077-82.
  32. Badve CA, K MM, Iyer RS, Ishak GE, Khanna PC. Craniosynostosis: imaging review and primer on computed tomography. Pediatr Radiol 2013;43(6):728-42; quiz 725-7.
  33. Abstracts of ESPR 2013, the European Society of Paediatric Radiology 50th Annual Meeting and 36th Postgraduate Course. June 3-7 2013. Budapest, Hungary. Pediatr Radiol 2013;43(Suppl 3):S475-656.
  34. Jimenez DF, Barone CM. Endoscopic craniectomy for early surgical correction of sagittal craniosynostosis. J Neurosurg 1998;88(1):77-81.
  35. Rivero-Garvía M, Marquez-Rivas J, Rueda-Torres AB, Ollero-Ortiz A. Early endoscopy-assisted treatment of multiple-suture craniosynostosis. Child’s Nerv Syst 2012;28(3):427-31.
  36. Jimenez DF, Barone CM. Multiple-suture nonsyndromic craniosynostosis: early and effective management using endoscopic techniques. J Neurosurg Pediatr 2010;5(3):223-31.
  37. Abbott MM, Rogers GF, Proctor MR, Busa K, Meara JG. Cost of treating sagittal synostosis in the first year of life. J Craniofac Surg 2012;23(1):88-93.
  38. Eswarakumar VP, Ozcan F, Lew ED, et al. Attenuation of signaling pathways stimulated by pathologically activated FGF-receptor 2 mutants prevents craniosynostosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(49):18603-8.
  39. Shukla V, Coumoul X, Wang RH, Kim HS, Deng CX. RNA interference and inhibition of MEK-ERK signaling prevent abnormal skeletal phenotypes in a mouse model of craniosynostosis. Nat Genet 2007;39(9):1145-50.

 

 

04/12/2016
Коментари
Остави коментар