Блог

Метаболитен синдром – от невротрофната хипотеза към теорията

Харесай и сподели

Д-р Марияна Христова – ендокринолог, PhD

ЕТ „АИПСМП – Д-р. М. Христова, Варна

Въведение

През 2006г. сп. “Medical hypotheses, 66; 545-549 публикува Невротрофната хипотеза за патогенезата на метаболитен синдром с автори Д-р М. Христова и проф. Луиджи Алое – Рим, Италия.

Основната теза, която обсъждаме в тази хипотеза е:невротрофините са ключов фактор в развитието на метаболитния синдром (МС)

Хроничният дистрес – възпалителен и/или психоемоционален се извежда като първостепенен етиологичен фактор, който причинява последващите невро-имуно-ендокринни взаимодействия:

  1. повишени тъканни и плазмени нива на проинфламаторни цитокини

  2. повишени плазмени и тъканни нива на невротрофини – растежен фактор за нерви – Nerve Growth Factor (NGF) и произведен от мозъка невротрофен фактор – Brain Derive Neurotrophic Factor (BDNF)

  3. вегетодистония (дисбаланс на невротрансмитери)

  4. активация на хипоталамо – хипофизо адреналната ос и хормонален дисбаланс

  5. имунен дисбаланс като резултат от (1)-(4)

  6. инсулинова резистентност, метаболитен синдром, атеросклероза

Основавайки се на научните факти и собствен опит посочихме тези основни стъпала в развитието на МС.

Научните резултати обощаваме в две таблици, като разграничаваме два стадия в развитието на МС според плазмените нива на невротрофини и броя налични критерии за МС.

Като съзнаваме сложността на това многокомпонентно заболяване, което е голям медикосоциален проблем и се превръща в световна епидемия, ние се опитахме да сглобим пъзела МС.

От 2006 до 2010 г. – многократно нарастна броят на научните съобщения, свързани с отделни аспекти на проблема МС.

Тази статия е опит да се обобщят по-значимите научни данни в потвърждение на невротрофната хипотеза до момента.С помощта на новите информационни технологии, за 7 години научни колективи от цял свят цитираха невротрофната хипотеза над 23 пъти и чрез свои научни изследвания спомогнаха за нейното доказване и превръщането и в теория. Така с общи усилия на много изследователи фундаменталното откритие на проф. Рита Леви Монталчини – невротрофната теория, вече е транслирана в клиничната практика чрез утвърждаването и доказването на невротрофната теория за метаболитен синдром. В английското списание „Medical hypotheses” 81 (2013) 627-634 беше публикувана статията „ Metabolic syndrome – From the neurotrophic hypothesis to a theory” Поради големият интерес към публикацията германското академично издателство LAMBERT издаде през месец Април 2014 г. монографията на Д-р Христова „ Metabolic syndrome– History of neurotrophic theory”

Възпалителен дистрес и МС

През 90-те години в изследванията на атеросклерозата се натрупаха резултати, които бяха обобщени като “атеросклерозата е възпалителна болест”. Сега тази хипотеза обхвана и други – свързани с мастната тъкан сърдечно-метаболитни болести като затлъстяване, тип 2 захарен диабет , МС. Следователно, търсенето на медиаторни молекули на възпалителния процес стана едно от съвременните направления в проучванията на клетъчните и молекулни механизми на възникване и развитие на тези болести [1].

Основните етиологични фактори на МС според невротрофната хипотеза – хроничният възпалителен и/ или психоемоционален дистрес водят до повишаване на проинфламаторните цитокини [1-9, 23, 50,51] Сега изследователите са единодушни, че “МС е нискостепенно възпалително състояние, със системно възпаление в абдоминалната мастна тъкан”.

Произведените от увеличената абдоминална мастна тъкан адипоцитокини повишават адипокините в общата циркулация, а това причинява “повсеместно възпаление” [7,23].

Активацията на макрофагите и инфилтрацията им в съответните тъкани предизвикват локално възпаление и са характерни за МС [2, 7].

Вирусни и бактериални инфекции и психологични стресори водят до хронично нискостепенно възпаление с повишени нива на TNF-α и съучастват в кардио-васкуларни болести[3]. По собствени данни от изследване на 142 пациенти с МС, в 98% се установява наличие на фокални инфекции. Пациентите са консултирани със стоматолог, гинеколог, УНГ, пулмолог и други специалисти. Използвани са данните от ЛАК на пациентите. Установени са маркери на възпалението: повишен CRP, повишен брой левкоцити, промени в диференциалната кръвна картина. Най голям е процента на пациентите с хроничн тонзилит (47%), с дентална инфекция (35,9 %), хроничен пиелонефрит (23,9%), хроничен бронхит (19,1%), хроничен аднексит (17%), хроничен синуит (8,4%), хроничен холицистит (7.6%), ревматизъм (6,3%), токсоплазмоза (6.3%), хроничен отит (4.2%), перианален абсцес (1.3%), следвирусен менингит (1.3%), други възпаления (7.6%)

Изследователи на затлъстяването в детска възраст обобщават: детското затлъстяване е свързано с проинфламаторно състояние преди пубертета [4]

Плазмените нива на TNF-α са увеличени при затлъстяване и инсулинова резистентност.

Повишеният TNF-α намалява „експресията на рецепторите на адипонектина и увеличава експресията на рецептора на висфатин . TNF– α има регулаторни функции спрямо адипозната тъкан [5].

“Обсъжда се ролята на TNF– α не само като ранен маркер на системно възпаление, а също и като рисков фактор за развитие на МС и кардиоваскуларните събития.” [6,7, 50, 51, 52, 53].

IL-6 – продукцията от мастната тъкан се увеличава при хора със затлъстяване. “Това може да индуцира чернодробна синтеза на CRP и да причини кардиоваскуларни усложнения и промени в инсулиновата чувствителност чрез въздействие на сигналния път за инсулин” [7,50].

CRP – общоприето от всички автори е становището, че позитивирането на CRP е характерен признак за МС и потвърждава наличието на нискостепенно възпаление.

„Състемните и васкуларни маркери на възпалението показват сигнификантна връзка с инсулиновата резистентност и кардиоваскуларните усложнения” [10].

“Моноцитната свръх активация води до соматични заболявания” [11].

Табл. 1

Психоемоционален дистрес

Хрончният дистрес може да се разглежда като състояние основано на промени в психо-невроендокрино-имунната система. Малтретиране, обиди в детството и нов стрес намаляват серумните нива на BDNF и увеличават гъстотата на NGF съдържащите неврони в хипокампа [5, 6] Това може да рефлектира върху функцията на хипоталамо-хипофизо адреналната ос [7]. Вторичната мозъчна дисфункция се причинява от някои цитокини [12-14].

Mloney E, Boneva R, Lin Y, Reevesw-установяват връзка между синдрома на хроничото изтощение и метаболитния синдром [13].

”Професионалния и социален стрес може да активира симпато-адреналната система и да повиши кортизоловата и епинефринова секреция. Всички тези фактори водят до развитие на централно затлъстяване и инсулинова резистентност” [15,16].

„ Хроничният стрес повишава експресията на BDNF в слюнчените жлези на плъхове” [17, 18, 19].

“Слюнчените жлези са главният източник на плазмен BDNF в състояние на остър имобилизационен стрес” [17, 18, 19, 20, 21].

„NGF и BDNF са замесени в молекулярни механизми на стрес и захарен диабет, в патогенезата на кардиометаболитните заболявания” [22].

Освен класическото схващане, утвърдено от Проф. Рита-Леви Монталчини, че NGF и BDNF се продуцират основно от слюнчените жлези и от хипоталамуса, сега знаем че NGF, BDNF се продуцират и от адипоцитите – те са адипокини [22].

Невротрофини –ключ към затлъстяване, тип 2 диабет и метаболитен синдром.

“Днес NGF, BDNF и други невротрофини са добре познати като медиатори на много биологични феномени, предизвикани от техните невротрофни, имунотрофни, епителиотрофни и метаботрофни ефекти. Тези ефекти са важни за поддържане на кардиометаболитната хомеостаза (глюкозен и липиден метаболизъм, енергиен баланс, кардиопротекция)” [1].

“ NGF е сигнална молекула за нервните клетки а също и за невро-ендокрино-имунната система”[24], [194].

Натрупаните до момента научни данни потвърждават метаботрофните ефекти на NGF и BDNF

● „Панкреасните β-клетки секретират NGF и експресират неговите рецептори и са замесени в патогенезата на захарния диабет тип 2” [25-28].

● „Системните и/или локални нива на NGF и BDNF се променят (намаляват или се повишават компенсаторно) при коронарна атеросклероза, затлъстяване, захарен диабет и МС „ [29-38, 39, 63].

Bulo, Trayhurn, Salas–Salvado съобщават: “нашите резултати сочат повишаване на NGF в плазмата при 146 пациенти с затлъстяване и МС…” цитирайки невротрофната хипотеза, те подкрепят и разделянето на MС на два стадия –ранен и късен. Тези автори уточняват „техните резултати се отнасят за ранния стадий на МС ” [31].

Още през 2006 г. Geroldi, Minoretti, Emanuele в сп. „Med hypotheses”, (веднага след публикуването на невротрофната хипотеза там) съобщават собствени данни за 199 пациенти с тип 2 диабет и MС, при които установяват сигнификантно по-ниски плазмени нива на BDNF при пациентите с диабет. Тези автори обобщават „ Циркулиращите нива на BDNF се явяват не само свързани със ЗД но също и с компонентите на МС. Нашите резултати поддържат невротрофната хипотеза, че BDNF играе протективна роля спрямо развититето на МС и атеросклероза. Тези данни подкрепят теорията на Христова и Алое за ролята на невротрофините при МС, [36].

В подкрепа на това авторите цитират данни „BDNF подобрява кръвнозахарния контрол и постпрандиалната хипергликемия [40].

● ”Назначаването на BDNF подобрява енергийната енергийната и глюкозната хомеостаза” [41, 42].

MС–проинфламаторни цитокини, невротрофини

Колектив от Австралия, изследва 49 пациенти с Mс и установява: “BDNF беше позитивно свързан с плазмените триглицериди, кръвната захар, гликирания инсулин и инсулиновата резистентност и абдоминалното затлъстяване “ [43]. Посочват се повишени плазмени нива на BDNF в ранния стадий на MС, което подкрепя невротрофната хипотеза [43, 44].

Няколко научни колектива потвърждават, че плазмените нива на BDNF са сигнификантно понижени при наличието на повече критерии за MС [36, 45, 46, 47, 48].

Метаанализ на 11 проучвания при общo 220 пациенти установява ниски плаззмени нива на BDNF при пациенти с депресия след стрес [49].

Kruеger посочва ролята на проинфламаторните цитокини „IL1, TNF могат да променят циркадния ритъм и нивата на невротрофините чрез въздействие върху хипоталамуса. IL-1, TNF, NGF и BDNF са важни глиотрансмитери [51] [192, 193]

Ролята на проинфламаторните цитокини при MС се отчита и от други автори – „Има позивна корелация между IL-6, TNF-α и BMI,висцералнта мастна тъкан и обиколката на талията ”. Посочва се че IL-6 повишава серумната глюкоза, чрез индуциране на инсулинова резистентност. IL-6 предизвиква хормонален дисбаланс като увеличава глюкозата, кортизола, GH-(растежния хормон) и катехоламините, тиреоидните хормни. [50, 52,69].

Приложението на нестероидни противовъзпалителни средства в комбинация с метформин подтиска ефекта на проинфламаторните цитокини в таргетните тъкани. Товеа лечение повлиява хипоневротрофинемията при MС и подобрява лабораторните и антропометрични показатели [183].

Други изследователи на MС и връзката му с микроциркулацията цитират: “Невротрофната хипотеза обобщава, че промените в NGF, NPY, лептина, кортизола и кортикотропин релизинг хормон индуцират инсулинова резистентност много рано в развитието на МС. В подкрепа на тази теория са повишените сутрешни нива на кортизола при мъже с абдоминално затлъстяване и инсулинова резистентност” [54, 55].

Невротрофини и автономна нервна система.

Колектив от Masachusetts, USA, цитира невротрофната хипотеза и описаното в нея въздействие върху автономната нервна система, като съобщава собствени данни : „Ние показваме, че промените в нивата на невротрофини променят симпатиковите неврони и следователно регулират симпатиковата нервна система”[56.67]

Невротрофините участват в развитието на диабетната полиневропатия [57,58]. Много колективи съобщават научни данни за повишен симпатикусов тонус и намален парасимпатиков тонус (вегетодистония) при MS [75, 76, 77, 78]

В ранния стадий на MС преобладава повишен холинергичен контрол на възпалението[79,80,86,87]. Това е вероятно компесаторен механизъм.

CARDIA study, проведено при 757 пациенти дава данни в подкрепа на симпатикотонията [81,82]. Други автори посочват, че овладяването на сипатикотонията, заедно с физическата активност и диетата подпомага редукцията на тегло при MС [80, 83]. Има данни , че “намаляването на антивъзпалителните вагусови сигнали може да се последва от повишена цитокинова продукция при хора” [87].

Собствени данни от изследване на ацетилхолинестеразата при 46 пациенти с MС , както и данни на други автори потвърждават ролята на ацетилхолинестеразата като функционален регулатор „на диалога мозък-тяло чрез невро-имунен диалог” [84, 85, 88]

Дисбаланс на невротрансмитерите при MС

„Връзката между промените в плазмените нива на глюкокортикоидите и проинфламаторните цитокини, които се увеличават при хроничен стрес се осъществява чрез хипоталамични невротрансмитери”-авторите посочват участието на 5-хидрокси триптофан [89, 90, 94].

Авторски колектив от USA посочва, че травматичният стрес „чрез активация на NPY и глюкокортикоидната система, води до развитие на затлъстяване и останалите аспекти на MС и промени в циркадните ритми [92, 93] [193].

Автори от Германия изследват общите патологични процеси между болест на Алцхаймер и MС, цитират невротрофната хипотеза и ролята на NGF и BDNF в патогенезата на болестта на Алцхаймер, депресията и тяхното участие в развитието и прогресията на заболявания с нискостепенно възпаление, по-специално MС.

Тези автори подчертават невропротективното действие на невротрофините [59].

Те разкриват, че инсулиновата резистентност, дислипедимията и възпалението са общи патогенетични механизми и за двете заболявания, в основата на които са промените на невротрофините.

Посредством невротрофните, метаботрофни и имунотрофни ефекти, невротрофините имат интегрираща роля в запазване на хомеостазата и равновесието между нервна, ендокринна и имунна системи [60, 61, 62, 63, 64, 65].

Цитиран е метаботрофния ефект на мастоцитите, съобщен в невротрофната хипотеза [66,72].

Цитирайки невротрофната хипотеза, и стимулиращата роля на невротрофините върху хипоталамични невротрансмитери, и невропептиди (NPY, ацетилхолин)

Sharma, H прилага на практика комбинация от невротрофини при увреждане на централна нервна система и гръбначен мозък. “Намаляването на отговора към стрес чрез невротрофините е важен фактор за намаляване увреждането на клетката и тъканите при черепно мозъчна травма” [71]

Освен терапевтичното приложение на невротрофната хипотеза за засилване на невропротекцията при мозъчни увреждания Sharma посочва невротрофните ефекти на холинергичните неврони, VIP с астроцитна генеза, соматостатина от хипоталамуса, инсулина и ролята им за невронална регeнерация в клетъчна култура. Това е потвърждение на ролята на невро-ендокрино-имунни взаимодействия, посочени в невротрофната хипотеза и интегриращата роля на невротрофините [71].

Други автори цитират невротрофната хипотеза, като съобщават научни данни за “Връзката между невротрофините и повишаване на когнитивните функции в хора след физически упражнения. Упражненията повишават плазмените и серумни нива на BDNF при хора” [73]. Това отново е практическо потвърждение на истинноста на невротрофната хипотеза.

Най-пълно и точно потвърждение дават Cirulli F. и Alleva E.[74]. Авторите изчерпателно и с много научни данни подкрепят невротрофната хипотеза за ролята на психосоциалния стрес, водещ до повишени плазмени нива на NGF. Той заедно с BDNF участват в невробиологичните промени при физиологични и патологични реакции към стрес. Невротрофините участват в регулацията на циркадните ритми и метаболизма. Като адипоцити имат ендокрини и имунни действия.

Невротрофините са мултифункционални молекули, действащи в отговор на стрес и участващи в стрес-свързаната психопатология [74, 1, 2, 3; 1-8; 4-8]. “BDNF може да играе роля в патофизиологията на безпокойство и тревожност при жени “ [4] [194]

Адипоцитокини и MS

Много автори цитират “много адипокини и цитокини чрез feed back механизъм регулират енергийните и имунните функции в организма” [95,96,97,114,122]. В подкрепа на посочената връзка на адипокините и IR са данните и на други автори [98,99,103,104,105,106,118,119,120,121]

Лептин, лептинова резистентност и MS [109,110,111,112,113,114,117]

Днес лептинът се счита за предиктор на MС, затлъстяване и систолично кръвно налягане [100]. Висцералната мастна тъкан “е свързана с повишен риска от метаболитни заболявания във възрастната популация” [101]. “TNF–α е важен за адипокиновата дисрегулация и инсулиновата резистентност” [118]

Изследователски колектив от Полша съобщава резултати “че хиперлептинемията може да медиира васкуларно лептинова резистентност, установена при затлъстяване” [110].

Много изследвания потвърдиха лептинът като адипокин с различни физиологични роли. Той, заедно с невротрофините е свързан с контрола на метаболизма, хомеостазата, храненето и имунитета [112-114]. Група автори съобщават научни данни “че лептиновата резистентност при затлъстяване понижава хипоталамичния отговор към инсулин и съучаства в развитието на ЗД тип 2” [117].

Колектив от Испания съобщава резултати от лечение на пациенти с ревматоиден артрит, при които е установена инсулинова резистентност и MС “Позитивен ефект при приложение на антагонисти на TNF–α – намаляване инсулиновата резистентност и подобряване на МС при пациенти с ревматоиден артрит .”

Тези резултати “post juvantibus” подкрепят невротрофната хипотеза, според която проинфламаторните цитокини са единият главен корен на MС. [121]

Хипоталамо-хипофизо-адренална ос и МС

Все повече изследователи на MС допълват много научни данни за активация на тази ос след стрес при MС [74,123]

Хормнонален дисбаланс

Невро-ендокрино-имунните взаимодействия са важна част от невротрофната хипотеза. “Повишените проинфламаторни цитокини и предизвиканите от тях промени в невротрофините водят до хормонален дисбаланс при MС – хиперкортизолемия, хиперинсулинемия, хиперпролактинемия, хипотиреоидизъм, хипогонадизъм, хипосоматотропизъм [126,127,128,129,130,131.132,133,134,135,137,138,139,140]

Това е дисбаланс между имуностимулиращите и имуносупресивните хормони с превалиране на последните.

Хормоналният дисбаланс води до имунен дисбаланс при MС с характерна имуносупресия [136] Овладяване на хормоналния дисбаланс оказва благоприяте ефект върху невротрофините и върху всички компоненти на MС. [126,127]

Хипоталамус, хипофизо-адренална ос, BDNF и NGF [143-149]

Напоследък връзката и взаимодействията на BDNF и NGF с хипоталамо-хипофизо-адреналната oc е обект на засилен интерес от много научни колективи [7]. „BDNF участва в регулацията на хипоталамк-хипофизо адреналната ос „(143; 2 – 8; 7; 5 – 8 ].

Същите автори посочват “BDNF е увеличен в хипокампуса, хипоталамуса и хипофизата в плъхове с хроничен стрес”

Тези данни напълно потвърждават невротрофната хипотеза относно ранния стадий на MС.

Други изследователи подкрепят невротрофната хипотеза в онази и част, която посочва, че хиперневротрофинемията в ранния стадий въздейства на хипоталамичните невротрансмитери [145]. Всички автори подчертават регулиращата роля на BDNF за намаляване приема на храна и засилване на енергоразхода. Подчертава се решаващата роля на BDNF за нервната диференциация, пластицитет и когнитивни функции [149]. Доказа се връзка между серумните нива на BDNF и депресивните синдроми

[1-8; 4-8] Нещо повече “Произведения от хипоталамуса BDNF понижава лептиновата продукция в адипоцитите чрез симпатикосови β-адренергични сигнали” [150].

Това потвърждава ключовата роля на хипоталамичните неврони за регулация както на невро-ендокринната, така и на имунната система и на мастната тъкан. Обект на доста проучвания напоследък са невротрофините като имуномодулатори и ролята им в патогенезата на алергичните заболявания [151]. Всички те подкрепят невротрофната хипотеза, че хиперневротрофинемията в ранния стадий на MS води до имунен дисбаланс. “Невротрофините играят важна роля в двупосочните сигнални механизми между имунните клетки и невросензорната мрежа от структури” [152].

Тези нови научни данни добавят нов момент към невротрофната хипотеза, а именно, че NGF и BDNF имат противоположен ефект спрямо лептина. Докато NGF стимулира лептиновата продукция – централно повишения симпатикусов тонус и периферно (паракринно, като адипокин стимулира адипоцита) BDNF има контра регулаторен ефект върху адипоцитната лептинова продукция, отново по пътя на симпатикусовата нервна система.

Като се има в предвид имуностимулиращата роля на лептина, става разбираемо, че взаимодействията NGF -лептин, BDNF – лептин са финна невро-ендокрино-имунна регулация на организма [113,150].

В тези финни регулаторни механизми важна роля, както се посочва във невротрофната хипотеза се пада на мастоцитите . Китайски автори “посочват , че активирането на мастоцитите има капацитет да индуцира секреция на BDNF от микроглиални клетки” [153].

Много научни съобщения подкрепят невротрофната хипотеза, относно наличието на имунен дисбаланс при MС с участието на мастоцити Т-лимфоцити, еозонофили [153-155]. Установено е че мастоцитите активират макрофагите, които са главен източник за освобождаване на проинфламаторни цитокини в организма [155]. Нещо повече – най-нови данни на американски учени сочат “лимфната система е витална връзка между метаболитния синдром и възпаление” [156]

В потвърждение на невротрофната хипотеза за ранно развитие на атеросклероза като последица от хипоневротрофинемията при MС са данните и на други автори [157,158,163,171,172,173, 174].

Честотата на MС и броят на неговите компоненти нарастват с напредване на възрастта [159,160, 175, 176]. Тези данни, получени при наблюдение и изследване на голям брой пациенти с MС потвърждават невротрофната хипотеза, че MС се развива продължително и прогресивно във времето. Затова MС се разделя на 2 стадия – ранен и късен, според представения брой компоненти. От направеното проучване при 4265 пациенти се налага изводът, че рискът от смъртност нараства с нарастване броят на компонентите на MS [161].

Хипергликемията и хипертонията са свързани с най-голям риск от смъртност [161,162,177]. “Нестероидните противовъзпалителни медикаменти осигуряват превенция на деменцията ” [163].

Добрите резултати от приложението на антивъзпалителни медикаменти при MС са още едно потвърждение на истинността на невротрофната хипотеза, според която хроничният възпалителен стрес и хипоневротрофинемията е най-важен етиопатогенетичен фактор за MС [163,164,165,166].

Заключение

Невротрофната хипотеза е цитирана многократно от изследователи на MС от цял свят [31,34,36,43,49,50,51,52,53,54,56,59,67,68,69,70,71,72,73,74,168,169,170, 178-182]

Що е теория? – Думата „теория” според древните гърци означава съзерцание, наблюдение, изучаване. „Теорията в науката е математическо и/или логическо обяснение на набор от събития или природни явления или техен модел. Една теория е в състояние да предсказва бъдещи събития или наблюдения от същия род и да бъде подложена на тестове посредством експерименти. Теорията в науката се основава на факти”

Изложеният научен материал в тази статия е подкрепен с множеството факти на учени от цял свят. От откривателя на метаболитния синдром – Riven до днес активно се наблюдават, изучават и потвърждават посочените в невротрофната хипотеза патофизиологични процеси при животински модели и при хора.

Предложента хипотеза е потвърдена от научни експерименти в лабораторни условия, от прочвания при големи групи от хора. Затова би могло да се приеме, че невротрофната хипотеза, наречена вече от някои автори „теория” наистина отговаря на определението за научна теория. Прилагането и в практиката помага за прогнозиране на развоя на болестта при конкретния пациент, както и степента на риск. От друга страна невротрофната теория, посочва пътища за етиологично лечение на MС, като се отстранят хроничният дистрес, хипоневротрофинемията и свързаните с тях последващи кардиоваскуларни усложнения.

Таблица 1 Метаболитен синдром – роля на хроничен дистрес / възпалителен, психоемоционален/

No

Factors

Changes

References

1.

Inflammatory markers

Positive

1,4-13,17-20,27,28,75,108

2.

Macrophage activation

Present

5,10,155

Proinflammatory cytokines

3.

TNF-α

Increased

6,10,11,14-16,59,61,86,112

4.

IL-1

Increased

15,59

5.

IL-6

Increased

10,11,14,62

6.

IL-18

Increased

12

7.

CRP

Increased

2,10,11,17,18,23

8.

Monocytes

Increased

19

9.

Psychoemotional distress

Present

19-25,58

10.

Neurotrophins

Decreased

2,3,31,40,44,45,47,48,54,55,58,94,157,

159,167-169

Таблица 2 Фактори уастващи в патогенезата на метаболитен синдром

No

Factors

References

1.

Salivary glands

26-30,56,57

2.

Adipokines

1,3,31,61,191-104,106,108,109,111-113,117,167,170-174

3.

Cytokines

14,75,106,108,175

4.

Leptin

1,54,76,103,105-107,110,114-115,118-121

5.

Adiponectin

105,108,176,177

6.

Cortisol

24,25,63,130-133

7.

Vegetodystonia

64,68-73,75-78

8.

Neurotransmitters

82-85,87

9.

Mast cells

1,54,95,96,119,153-155

10.

Hormonal disbalance

14,15,63,64,126-129,134,135

11.

Testosterone

137-139

Таблица 3 Клинични стадии на метаболитен синдром

No

Стадий

References

1.

Ранен (трикомпонентен )

2,9,10,40,44,52,53,63,64,72-75,143

2.

Късен (многокомпонентен)

40,41,44,47

Благодарности

Изразявам благодарност към проф. Лидия Коева, проф. Георги Чалдъков, проф. Луиджи Алое, Марко Фиоре, доц. Петър Генев, проф. Коев, Д-р. Таня Ковачева, доц. Димитър Томов за оказаната ми научна и интелектуална помощ и подкрепа.

Литература

[1] Hristova M, Aloe L. Metabolic syndrome – neurotrophic hypothesis. Med Hypotheses 2006;66(3):545-9.

[2] Hristova M. Metabolic syndrome and neurotrophins: effects of metformin and non-steroidal anti-inflammatory drug treatment. Eurasian J Med 2011;43:141-145.

[3] Gustafson B. Adipose tissue, inflammation and atherosclerosis. J Atheroscler Thromb 2010;17:332-441.

[4] Chaldakov G, Aloe L, Hristova M, et al. NGF-OME: its metabotrophic expression homage to Rita Levi-Montalcini. Biomed Rev 2010;21:25-29.

[5] Schug TT, Xu Q, Gao H, et al. Myeloid deletion of SIRT1 induces inflammatory signaling response to environmental stress. Mol Cell Biol 2010;30:4712-4721.

[6] Maes M, Twisk FN. Why myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) may kill you: disorders in the inflammatory and oxidative and nitrosative stress (IO&NS) pathways may explain cardiovascular disorders in ME/CFS. Neuro Endocrinol Lett 2009; 30:677-693.

[7] Mauras N, Delgiorno C, Kollman C, et al. Obesity without established comorbidities of the metabolic syndrome is associated with a proinflammatory and prothrombotic state, even before the onset of puberty in children. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1060-1068.

[8] Hector J, Schwarzloh B, Goehring J, et al. TNF-alpha alters visfatin and adiponectin levels in human fat. Horm Metab Res 2007;39:250-255.

[9] Lubitskaia NS, Antoniuk MV, Veremchuk LV, Khodosova KK. Role of tumor necrosis factor in the development of metabolic syndrome. Ter Arkh 2009;81(11):59-63 (Russian).

[10] Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 2006;17:4-12.

[11] Fenkci S, Rota S, Sabir N, Sermez Y, Guclu A, Akdag B. Relationship of serum interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha levels with abdominal fat distribution evaluated by ultrasonography in overweight or obese postmenopausal women. J Investig Med 2006;54:455-460.

[12] Trøseid M, Lappegård KT, Mollnes TE, Arnesen H, Seljeflot I. The effect of exercise on serum levels of interleukin-18 and components of the metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2009;7:579-584.

[13] Elks CM, Francis J. Central adiposity, systemic inflammation, and the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep 2010;12:99-104.

[14] Siklar Z, Berberoğlu M, Uysal Z, et al. Cytokines as common components of two different disorders: metabolic syndrome and hemophagocytic lymphohystiositosis. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009;117:57-59.

[15] Krueger J. The role of cytokines in sleep regulation. Curr Pharm Des 2008;14:3408-3416.

[16] Frisbee JC, Samora JB, Peterson J, Bryner R. Exercise training blunts microvascular rarefaction in the metabolic syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;291:H2483-H2492.

[17[ Pravenec M, Kajiya T, Zídek V, et al. Effects of human C-reactive protein on pathogenesis of features of the metabolic syndrome. Hypertension 2011;57:731-737.

[18] Kressel G, Trunz B, Bub A, et al. Systemic and vascular markers of inflammation in relation to metabolic syndrome and insulin resistance in adults with elevated atherosclerosis risk. Atherosclerosis 2009;202:263-271.

[19] Maes M. Inflammatory and oxidative and nitrosative stress pathway underpinning chronic fatigue, somatization and psychosomatic symptoms. Curr Opin Psychiatry 2009;22:75-83.

[20] Hakariya Y, Kuratsune H. Chronic fatigue syndrome: biochemical examination of blood. Nippon Rinsho 2007;65:1071-1076 (Japanese).

[21] Maloney EM, Boneva RS, Lin JM, Reeves WC. Chronic fatigue syndrome is associated with metabolic syndrome: results from a case-control study in Georgia. Metabolism 2010;59:1351-1357.

[22] Kuratsune H. Overview of chronic fatigue syndrome focusing on prevalence and diagnostic criteria. Nippon Rinsho 2007;65:983-990 (Japanese).

[23] Yamamoto K, Okazaki A, Ohmori S. The relationship between psychosocial stress, age, BMI, CRP, lifestyle, and the metabolic syndrome in apparently healthy subjects. J Physiol Anthropol 2011;30):15-22.

[24] Seematter G, Binnert C, Tappy L. Stress and metabolism. Metab Syndr Relat Disord 2005;3:8-13.

[25] Charmandari E, Kino T, Souvatzoglou E, Chrousos GP. Pediatric stress: hormonal mediators and human development. Horm Res 2003;59:161-179.

[26] Saruta J, Lee T, Shirasu M, et al. Chronic stress affects the expression of brain-derived neurotrophic factor in rat salivary glands. Stress 2010;13:53-60.

[27] Saruta J, Sato S, Tsukinoki K. The role of neurotrop7hins related to stress in saliva and salivary glands. Histol Histopathol 2010;25:1317-1330.

[28] Saruta J, Kondo Y, Sato C, Shiiki N, Tsukinoki K, Sato S. Salivary glands as the source of plasma brain-derived neurotrophic factor in stressed rats engaged in biting behaviour. Stress 2010;13:238-247.

[29] Tsukinoki K, Saruta J, Muto N, et al. Submandibular glands contribute to increases in plasma BDNF levels. J Dent Res 2007;86:260-264.

[30] Cirulli F, Alleva E. The NGF saga: from animal models of psychosocial stress to stress-related psychopathology. Front Neuroendocrinol 2009;30:379-395.

[31] Sornelli F, Fiore M, Chaldakov GN, Aloe L. Adipose tissue-derived nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor: results from experimental stress and diabetes. Gen Physiol Biophys 2009;28:Spec No 179-183.

[32] Fiore M, Chaldakov G, Aloe L. Nerve growth factor as a signaling molecule for nerve cells and also for the neuroendocrine-immune systems. Rev Neurosci 2009;20:133-145.

[33] Berry A, Bindocci E, Alleva E. NGF, brain and behavioral plasticity. Neural Plast 2012. doi: 10.1155/2012/784040.

[34] Cabrera-Vasquez S, Navarro-Tableros V, Sanchez-Soto C, Gutierrez-Ospina G, Hiriart M. Remodeling sympathetic innervation in rat pancreatic islets ontogeny. BMC Dev Biol 2009;9:34-44. doi: 10.1186/1471-213X-9-34.

[35] Rosenbaum T, Vidaltamayo R, Sanchez-Soto MC, Zentello A, Hiriart M. Pancreatic beta cells synthesize and secrete nerve growth factor. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:7784-7788.

[36] Larrieta ME, Vital P, Mendoza-Rodriguez A, Cerbon M. Hiriart M. Nerve growth factor increases in pancreatic beta cells after streptozotocin-induced damage in rats. Exp Biol Med (Maywood) 2006;231:396-402.

[37] Hiriart-Urdanivia M, Navvaro-Tableros V, Velasco M, et al. Insulin regulation in development and obesity. In: Advances in obesity-diabetes research at UNAM. Hiriart-Urdanivia M, Mas-Olivia J, eds. Mexico, D.F.: Manual Moderno; 2010. p. 69-79.

[38] Abe T, Morgan DA, Gutterman DD. Protective role of nerve growth factor against postischemic dysfunction of sympathetic coronary innervation. Circulation 1997;95:213-220.

[39] Hasan W, Jama A, Donohue T, et al. Sympathetic hyperinnervation and inflammatory cell NGF synthesis following myocardial infarction in rats. Brain Res 2006;1124:142-154.

[40] Bullo M, Peeraully MR, Trayhurn P, Folch J, Salas-Salvado J. Circulating nerve growth factor levels in relation to obesity and the metabolic syndrome in women. Eur J Endocrinol 2007;157:303-310.

[41] Cheng JT, Tong YC. Alterations of nerve-growth factor and P75(NTR) expressions in urinary bladder of fructose-fed obese rats. Neurosci Lett 2008;441:25-28.

[42] Kangavari S, Oh YS, Zhou S, et al. Radiofrequency catheter ablation and nerve growth factor concentration in humans. Heart Rhythm 2006;3:1150-1155.

[43] Sposаto V, Manni L, Chaldakov GН, Aloe L. Streptozotocin-induced diabetes is associated with changes in NGF levels in pancreas and brain. Arch Ital Biol 2007;145:87-97.

[44] Geroldi D, Minoretti P, Emanuele E. Brain-derived neurotrophic factor and the metabolic syndrome: more than just a hypothesis. Med Hypotheses 2006;67:195-196.

[45] Golden E, Emiliano A, Maudsley S, et al. Circulating brain-derived neurotrophic factor and indices of metabolic and cardiovascular health: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. PLoS One 2010 Apr 9;5(4):e10099. doi: 10.1371/journal.pone.0010099.

[46] Chaldakov G, Fiore M, Tonchev A, Aloe L. Neuroadipology: a novel component of neuroendocrinology. Cell Biol Int 2010;34:1051-1053.

[47] Manni L, Nikolova V, Vyagova D, Chaldakov GN, Aloe L. Reduced plasma levels of NGF and BDNF in patients with acute coronary syndromes. Int J Cardiol 2005;102:169-171.

[48] Chaldakov GN, Fiore M, Hristova MG, Aloe L. Metabotrophic potential of neurotrophins: implication in obesity and related diseases? Med Sci Monit 2003;9:HY19-HY21.

[49] Tonra JR, Ono M, Liu X, et al. BDNF improves blood glucose control and alleviates fasting hyperglycemia in C57BLKS-Lepr(db)/lepr(db) mice. Diabetes 1999;48:588-594.

[50] Wang C, Gordar RJ, Billington CJ, Kotz CM. Chronic administration of brain-derived neurotrophic factor in the hypothalamic paraventricular nucleus reverses obesity induced by high-fat diet. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010;298:R1320-R1332.

[51] Yamanaka M, Itakura Y, Ono-Kishino M, Tsuchida A, Nakagawa T, Taiji M. Intermittent administration of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ameliorates glucose metabolism and prevents pancreatic exhaustion in diabetic mice. J Biosci Bioengen 2008;105:395-402.

[52] Levinger I, Goodman C, Matthews V, et al. BDNF, metabolic risk factors, and resistance training in middle-aged individuals. Med Sci Sports Exerc 2008;40:535-541.

[53] Suwa M, Kishimoto H, Nofuji Y, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor level is increased and associated with obesity in newly diagnosed female patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2006;55:852-857.

[54] Chaldakov GN, Fiore M, Stankulov IS, et al. NGF, BDNF, leptin, and mast cells in human coronary atherosclerosis and metabolic syndrome. Arch Physiol Biochem 2001;109:357-360.

[55] Chaldakov GN, Fiore M, Stankulov IS, et al. Neurotrophin presence in human coronary atherosclerosis and metabolic syndrome: a role for NGF and BDNF in cardiovascular disease? Prog Brain Res 2004;146:279-289.

[56] Hristova M, Chaushev B, Klissarova A, Kovacheva T. Submandibular glands in the metabolic syndrome. Biomed Rev 2007;18:65-67.

[57] Klisarova A, Chaushev B, Bochev P, Hristova M. Scintigraphic changes in the salivary glands in patients with advanced stage of metabolic syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imag 2006;33,Suppl:S360.

[58] Sen S, Duman R, Sanacora G. Serum BDNF, depression and antidepressant medications: meta-analyses and implication. Biol Psychiatry 2008;64:527-532.

[59] Jewett KA, Krueger JM. Humoral sleep regulation; interleukin-1 and tumor necrosis factor. Vitam Horm 2012;89:241-257.

[60] Dimitrijevic M, Stanojevic S. Neuropeptide Y: the story, the players, the outcomes. In: Nerve–driven immunity. Levite M, ed. Wien: Springer Verlag; 2012. p. 227-255.

[61] Gonzalez-Gay M, Gonzalez-Juanatey C, Vazquez-Rodriguez T, Miranda-Filloy J, Llorca J. Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the TNF-α therapy. Ann NY Acad Sci 2010;1193:153-159.

[62] Simoncig-Netjasov A, Vujović S, Ivović M, Tancić-Gajić M, Drezgić M. Gaining weight and components of metabolic syndrome in the period of menopause. Srp Arh Celok Lek 2008;136:505-513 (Serbian).

[63] Wiernsperger N, Nivoit P, De Aguiar LG, Bouskela E. Microcirculation and the metabolic syndrome. Microcirculation 2007;14:403-438.

[64] Wallerius S, Rosmond R, Ljung T, Holm C, Björntorp P. Rise in morning saliva cortisol is associated with abdominal obesity in men: a preliminary report. J. Endocrinol Invest 2003;6:616-619.

[65] Luther JA, Birren SJ. p75 and TrKA signaling regulates sympathetic neuronal firing patterns via differential modulation of voltage-gated currents. J Neurosci 2009;29:5411-5424.

[66] Apfel S. Neurotrophic factors and diabetic peripheral neuropathy. Eur Neurol 1999;41,Suppl 1:27-34.

[67] Chaldakov GN, Tonchev AB, Manni L, et al. Comment on: Krabbe KS, Nielsen AR, Krogh-Madsen R, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and type 2 diabetes. Diabetologia 2007;50:431-438. Diabetologia 2007;50:1781-1782.

[68] Licht CM, Vreeburg SA, van Reedt Dortland A, et al. Increased sympathetic and decreased parasympathetic activity rather than changes in hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity is associated with metabolic abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2458-2466.

[69] Panina EB, Botvinnik VS. The role of autonomic dysfunction in the pathogenesis of metabolic disorders in patients with metabolic alimentary obesity. Zh Nevropatol Psikhiatr im S. S. Korsakova 1992;92(5-12):22-24 (Russian).

[70] Manneras L, Cajander S, Lönn M, Stener-Victorin E. Acupuncture and exercise restore adipose tissue expression sympathetic markers and improve ovarian morphology in rats with dihydrotestosterone-induced PCOS. Am J. Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009;296:R1124-R1131.

[71] Egan BM. Insulin resistance and the sympathetic nervous system. Curr Hypertens Rep 2003;5:247-254.

[72] Rosas-Ballina M, Tracey KJ. Cholinergic control of inflammation. J Intern Med 2009;265:663-679.

[73] Das UN. Vagus nerve stimulation as a strategy to prevent metabolic syndrome. Med Hypotheses 2011;76:429-433.

[74] Tyagi E, Agrawal R, Nath C, Shukla R. Inhibitory role of cholinergic system mediated via alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor in LPS-induced neuroinflammation. Innate Immun 2010;16:3-13.

[75] Sloan R, McCreath H, Tracey K, Sidney S, Liu K, Seeman T. RR interval variability is inversely related to inflammatory markers: the CARDIA study. Mol Med 2007;13:178-184.

[76] Nakra N, Bhargava S, Dzuira J, Caprio S, Bazzy-Asaad A. Sleep-disordered breathing in children with metabolic syndrome: the role of leptin and sympathetic nervous system activity and the effect of continuous positive airway pressure. Pediatrics 2008;122:e634-42. doi: 10.1542/peds.2008-0154.

[77] Grassi G, Arenare F, Quarti-Trevano F, Seraralle G, Mancia G. Heart rate, sympathetic cardiovascular influences, and the metabolic syndrome. Prog Cardiovasc Dis 2009;52:31-37.

[78] Straznicky NE, Lambert EA, Nestel PJ, et al. Sympathetic neural adaptation to hypocaloric diet with or without exercise training in obese metabolic syndrome subjects. Diabetes 2010;59:71-79.

[79] Shaked I, Meerson A, Wolf Y, et al. Micro RNA-132 potentiates cholinergic anti-inflammatory signaling by targeting acetyl cholinesterase. Immunity 2009;31:965-973.

[80] Hristova M, Chaldakov G, Fiore M, Atanasova P, Aloe L. Serum acetylcholinesterase levels in metabolic syndrome. Nauka endokrinol 2010;6:221-222 (Bulgarian).

[81] Inanaga K, Ichiki T, Miyazaki P, et al. Acetylcholinesterase inhibitors attenuate atherogenesis in apolipoprotein E-knockout mice. Atherosclerosis 2010;213:52-58..

[82] Langeray A, Launay JM, Calleberst J, Surget A, Belzung C, Barone PR. Peripheral and cerebral metabolic abnormalities of the tryptophan-kynurenine pathway in a murine model of major depression. Behav Brain Res 2010;210:84-91.

[83] Szczepanska-Sadowska E, Cudnoch-Jedrzejewska A, Ufnal M, Zera T. Brain and cardiovascular disease: common neurogenic background of cardiovascular, metabolic and inflammatory diseases. J Physiol Pharmacol 2010;61:509-521.

[84] Oxenkrug GF. Metabolic syndrome, age-associated neuroendocrine disorder and dysregulation of tryptophan-kynurenine metabolism. Ann NY Acad Sci 2010;1199:1-14.

[85] Rasmusson A, Schnurr P, Zukowska Z, Scioli E, Forman D. Adaptation to extreme stress: post-traumatic stress disorder neuropeptide Y and metabolic syndrome. Exp Biol Med (Maywood) 2010;235:1150-1162.

[86] Maury E, Ramsey K, Bass J. Circadian rhythms and metabolic syndrome: from experiment genetics to human disease. Circ Res 2010;106:447-462.

[87] Achike FI, To NH, Wang H, Kwan CY. Obesity, metabolic syndrome, adipocytes, and vascular function: A holistic viewpoint. Clin Exp Pharmacol Physiol 2011;38:1-10.

[88] Jones A, Kulozik P, Ostertag A, Herzig S. Common pathological processes and transcriptional pathways in Alzheimer’s disease and type 2 diabetes. J Alzheimer’s Dis 2009;16:787-808.

[89] Chaldakov GN, Tonchev AB, Aloe L. NGF and BDNF: from nerves to adipose tissue, from neurotrophines to metabokines. Riv Psichiatr 2009;44:79-87.

[90] Luther JA, Birren SJ. Neurotrophins and target interactions in the development and regulation of sympathetic neuron electrical and synaptic properties. Auton Neurosci 2009;151:46-80.

[91] Ziegenhorn AA, Schulte-Herbrüggen O, Danker-Hopfe H, et al. Serum neurotrophins – a study on the time course and influencing factors in a large old age sample. Neurobiol Aging 2007;28:1436-1445.

[92] Browne SE, Lin L, Mattsson A, Georgievska B, Isacson O. Selective antibody-induced cholinergic cell and synapse loss produce sustained hippocampal and cortical hypometabolism with correlated cognitive deficits. Exp Neurol 2001;170:36-47.

[93] Kilari A, Mehendale S, Pisal H, Panchanadikar T, Kale A, Joshi S. Nerve growth factor, birth outcome and pre-eclampsia. Int J Dev Neurosci 2011;29:71-75.

[94] Chaldakov G. The metabotrophic NGF and BDNF: an emerging concept. Arch Ital Biol 2011;149:257-263.

[95] Hansen-Algenstaedt N, Algenstaedt P, Schaefer C, et al. Neural driven angiogenesis by overexpression of nerve growth factor. Histochem Cell Biol 2006;125:637-649.

[96] Sanchez-Patan F, Anchuelo R, Aller M, et al. Chronic prehepatic portal hypertension in the rat: is it a type of metabolic inflammatory syndrome. Lipids Health Dis 2008 Feb 13;7:4. doi: 10.1186/1476-511X-7-4.

[97] Sharma HS. Neurotrophic factors in combination: a possible new therapeutic strategy to

influence pathophysiology of spinal cord injury and repair mechanisms. Curr Pharm Des 2007;13:1841-1874.

[98] Zolads JA, Pilc A. The effect of physical activity on the brain-derived neurotrophic factor: from animal to human studies. J Physiol Pharmacol 2010;61:533-541.

[99] Bus BAA, Tendolkar I, Franke B, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor: determinants and relationship with depressive symptoms in a community population of middle-aged and elderly people.World J Biol Psychiatry 2012;13:39-47.

[100] Bus BAA, Molendijk ML, Penninx BJWH, et al. Determinants of serum brain-derived neurotrophic factor. Psychoneuroendocrinology 2011;36:228-239.

[101] Heber D. An integrative view of obesity. Am J Clin Nutr 2010;92:280S-283S.

[102] Galic S, Oakhill J, Steinberg G. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol Cell Endocrinol 2010;316:129-139.

[103] Conde J, Scotece M, Gomez R, Gomez-Reino J, Lago F, Gualillo O. At the crossroad between immunity and metabolism: focus – leptin. Expert Rev Clin Immunol 2010;6:801-808.

[104] Kadoglou N, Tsanikidis H, Kapelouzou A, et al. Effect of rosiglitazone and metformin treatment on apelin, vistatin and ghrelin levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Metab Clin Exp 2010;59:373-379.

[105] Guo X, Roberts MR, Becker SM, et al. Leptin signaling in intestinal epithelium mediates resistance to enteric infection by Entamoeba histolytica. Mucosal Immunol 2011:4:294-303.

[106] Hilenbrand A, Knippschild V, Weiss M, et al. Sepsis induced changes of adipokines and cytokines-septic patients compared to morbidly obese patients. BMC Surg. 2010 Sep 9;10:26. doi: 10.1186/1471-2482-10-26.

[107] Koch C, Augustine R, Steger J, et al. Leptin rapidly improves glucose homeostasis in obese mice increasing hypothalamic insulin sensitivity. J Neurosci 2010;30:16180-16187.

[108] Kowalska I, Straczkowski M, Nikolajuk A, et al. Insulin resistance, serum adiponectin and proinflammatory markers in young subjects with the metabolic syndrome. Metabolism 2008;57:1539-1544.

[109] Maury E, Brichard SM. Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol 2010;314:1-16.

[110] Esteghamati A, Khalilzadeh O, Anvari M, Rashidi A, Mokhtari M, Nakhjavani M. Association of serum leptin levels with homeostasis models assessment–estimated insulin resistance and metabolic syndrome: the key role of central obesity. Metab Syndr Relat Disord 2009;7:4457-4452.

[111] Camera A, Hopps E, Caimi G. Metabolic syndrome: from insulin resistance to adipose tissue dysfunction. Minerva Med 2008;99:307-321.

[112] Gade W, Schmit J, Collins M, Gade J. Beyond obesity: the diagnosis and pathophysiology of metabolic syndrome. Clin Lab Sci 2010;23:51-61; quiz 62-65.

[113] Skrypnyk NV. Correlation between adipocytokines with iodine deficiency criteria in patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus in Carpathians region. Lik Sprava 2010;(12):70-77 (Ukrainian).

[114] Rhee SD, Sug YY, Lee YS, et al. Obesity of TallyHO/JngJ mouse is due to increased food with early development of leptin resistance. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011;119:243-251.

[115] Beltowski J. Leptin and atherosclerosis. Atherosclerosis 2006;189:47-60.

[116] Beltowski J, Wojcicka G, Jamroz-Wisniewska A, Wojtak A. Chronic hyperleptinemia induces resistance to acute NO-mimetic effects of leptin. Peptides 2010;31:155-163.

[117] Paulos S, Hausman D, Hausman G. The development and endocrine functions of adipose tissue. Mol Cell Endocrinol 2010;323:20-34.

[118] Fernandez-Riejos P, Najib S, Santos-Alvarez J, et al. Role of leptin in the activation of immune cells. Mediators Inflamm 2010;2010:568343. doi: 10.1155/2010/568343.

[119] Hristova M, Aloe L, Ghenev PI, Fiore M, Chaldakov GN. Leptin and mast cells: a novel adipoimmune link. Turk J Med Sci 2001;31:581-583.

[120] Cao L, Liu X, Lin EJ, et al. Environmental and genetic activation of a brain-adipocyte BDNF/leptin axis causes cancer remission and inhibition. Cell 2010;142:52-64.

[121] Hamnvik OP, Liu X, Petrou M, et al. Soluble leptin receptor and leptin are associated with base adiposity and metabolic risk factors, and predict adiposity metabolic syndrome, and glucose levels at 2-year follow-up: Cyprus Metabolism Prospective Cohort Study. Metabolism 2011;60:987-993.

[122] Nomura K, Eto M, Kojima T, et al. Visceral fat accumulation and metabolic risk factor cluster in older adults. J Am Geriatr Soc 2010;58:1658-1663.

[123] Balbo M, Leproulet R, Van Cauter E. Impact of sleep and its disturbances on hypothalamo-pituitary-adrenal axis activity. Int J Endocrinol 2010;759234. doi: 10.1155/2010/759234. 

[124] Nieuwenhuizen AG, Rutters F. The hypothalamic pituitary-adrenal-axis in the regulation of energy balance. Physiol Behav 2008;94:169-177.

[125] Guijarro A, Laviano A, Meguid M. Hypothalamic integration of immune function and metabolism. Prog Brain Res 2006;153:367-405.

[126] Matrisciano F, Modafferri A, Togna G, et al. Repeated anabolic androgenic steroid treatment causes antidepressant-reversible alterations of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, BDNF levels, and behavior. Neuropharmacology 2010;58:1078-1084.

[127] Fuite J, Vernon S, Broderick G. Neuroendocrine and immune network re-modeling in chronic fatique syndrome: an exploratory analysis. Genomics 2008;92:393-399.

[128] Simoncig-Netjasov A, Vujovic S, Ivovic M, Tancic-Gajic M, Drezgic M. Influence of duration of menopause, anthropometric and hormonal parameters on metabolic syndrome. Med pregl 2010;63:33-39 (Serbian).

[129] De Pergola G, Giorgino F, Benigno R, Guida P, Giorgino R. Independent influence of insulin, catecholamines, and thyroid hormones on metabolic syndrome. Obesity 2008;16:2405-2411.

[130] Sen Y, Aygun D, Yilmaz E, Ayar A. Children and adolescents with obesity and the metabolic syndrome have high circulating cortisol levels. Neuro Endocrinol Lett 2008;29:141-145.

[131] Anagnostis P, Athyros V, Tziomalos K, Karagiannis A, Mikhailidis D. The pathogenetic role of cortisol in the metabolic syndrome: a hypothesis. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2692-2701.

[132] Vogelzangs N, Beekman A, Dik M, et al. Late-life depression, cortisol and the metabolic syndrome. Am J Geriatr Psichiatry 2009:17:716-721.

[133] Phillips AC, Carroll D, Gale CR, Lord JM, Aret W, Batty GD. Cortisol, DHEAS, their ratio and the metabolic syndrome: evidence from the Vietnam Experience Study. Eur J Endocrinol 2010;162:919-923.

[134] Friedman M, Miranda-Massari JR, Gonzales MJ. Supraphysiological cyclic dosing of sustained release T3 in order to reset low basal body temperature. P R Health Sci J 2006;25:23-29.

[135] Van Zaane B, Reuwer A, Büller H, Kastelein J, Gerdes V, Twickler M. Hormones and cardiovascular disease: a shift in paradigm clinical consequences? Semin Thromb Hemost 2009;35:478-487.

[136] Redig AJ, Munshi HG. Metabolic syndrome after hormone-modifying therapy: risks associated with antineoplastic therapy. Oncology (Williston Park) 2010;24:839-844.

[137] Zitzmann M. Testosterone deficiency, insulin resistance and the metabolic syndrome. Nat Rev Endocrinol 2009;5:673-681.

[138] Stanworth RD, Jones TH. Testosterone in obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Front Horm Res 2099;37:74-90.

[139] Traish AM, Saad F, Feeley RJ, Guay A. The dark side of testosterone deficiency: III. Cardiovascular disease. J Androl 2009:30:477-494.

[140] Roos A, Bakker S, Links T, Gans R, Wolffenbuttel B. Thyroid function is associated with components of the metabolic syndrome in euthyroid subjects. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:491-496.

[141] Popovic V, Pekic S, Pavlovic D, et al. Hypopituitarism as a consequence of traumatic brain injury (TBI) and its possible relation with cognitive disabilities and mental distress. J Endocrinol Invest 2004;27:1048-1054.

[142] Naert G, Ixart G, Maurice T, Tapia-Arancibia L, Givalois L. Brain-derived neurotrophic factor and hypothalamic-pituitary-adrenal axis adaptation processes in a depressive-like state induced by chronic restraint stress. Mol Cell Neurosci 2011;46:55-66.

[143] Cordeira JW, Frank L, Sena-Esteves M, Pothos EN, Rios M. Brain-derived neurotrophic factor regulates hedonic feeding by acting on the mesolimbic dopamine system. J Neurosci 2010;30:2533-2541.

[144] Toriya M, Maekawa F, Maejima Y, et al. Long-term infusion of brain-derived neurotrophic factor reduces food intake and body weight via a corticotrophin-releasing hormone pathway in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. J Neuroendocrinol 2010;22:987-995.

[145] Wang C, Bomberg E, Billington CJ, Levine AS, Kotz CM. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the hypothalamic ventromedial nucleus increases energy expenditure. Brain Res 2010;1336:66-77.

[146] Burns B, Schmidt K, Williams SR, Kim S, Girirajan S, Elsea SH. Rai1 haploinsufficiency causes reduced BDNF expression resulting in hyperphagia, obesity and altered fat distribution in mice and humans with no evidence of metabolic syndrome. Hum Mol Genet 2010;19:4026-4042.

[147] Tozuka Y, Kumon M, Wada E, Onodera M, Mochizuki H, Wada K. Maternal obesity impairs hippocampal BDNF production and spatial learning performance in young mouse offspring. Neurochem Int 2010;57:235-247.

[148] Badowska-Szalewska E, Spodnik E, Ludkiewicz B, Klejbor I, Moryś J. Nerve growth factor (NGF) immunoreactive neurons in the juvenile rat hippocampus: response to acute and long-term high-light open-field (HL-OF) or forced swim (FS) stress stimulation. Neuroscience 2011;199:491-500.

[149] Badowska-Szalewska E, Klejbor I, Cecot T, Spodnik JH, Moryś J. Changes in NGF/c-Fos double staining in the structures of the limbic system in juvenile and aged rats exposed to forced swim test. Acta Neurobiol Exp 2009;69:1-11.

[150] Elzinga BM, Molendijk ML, Oude Voshaar RC, et al. The impact of childhood abuse and recent stress on serum brain-derived neurotrophic factor and the moderating role of BDNF Val66Met. Psychopharmacology (Berlin) 2011;214:319-328.

[151] Raap U, Braunskahl GJ. The role of neurotrophins in the pathophysiology of allergic rhinitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;10:8-13

[152] Scuri M, Samsell L, Piedimonte G. The role of neurotrophins in inflammation and allergy. Inflamm Allergy Drug Targets 2010;9:173-180.

[153] Yuan H, Zhu X, Zhou S, et al. Role of mast cell activation in inducing microglial cells to release neurotrophin. J Neurosci Res 2010;88:1348-1354.

[154] Luczynski W, Bossowski A, Glowinska-Olszewska B, Kos J, Stasiak-Barmuta A. The role of T-regulatory cells in the pathogenesis of immunological disturbances accompanying obesity and atherosclerosis. Postery Hig Med Dosw (Online) 2010;64:156-160 (Polish).

[155] Dines KC, Powell HC. Mast cell interactions with the nervous system: relationship to mechanisms of disease. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:627-640.

[156] Chakraborty S, Zawieja S, Wang W, Zawieja DC, Muthuchamy M. Lymphatic system: a vital link between metabolic syndrome and inflammation. Ann NY Acad Sci 2010;1207, Suppl 1:E94-E102.

[157] Magnussen CG, Koskiuen J, Chen W, et al. Pediatric metabolic syndrome predicts adulthood metabolic syndrome, subclinical atherosclerosis, and type 2 diabetes mellitus but is no better than body mass index alone: the Bogalusa Heart Study and the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Circulation 2010;122:1604-1611.

[158] Gorelick PB. Role of inflammation in cognitive impairment: results of observational epidemiological studies and clinical trials. Ann NY Acad Sci 2010;1207:155-162.

[159] Chaldakov GN, Tonchev AB, Fiore M, et al. Implications for the future of obesity management. In: Frühbeck G, ed. Frontiers in Nutritional Science, No 4. Peptides in Energy Balance & Obesity. Oxfordshire, CAB International 2009:369-389.

[160] Andel M, Polak J, Kramp P, Dlouhy P, Stich V. Chronic mild inflammation links obesity, metabolic syndrome, atherosclerosis and diabetes. Vnitr Lek 2006;55:659-665 (Czech).

[161] Sangun Ö, Dündar B, Köşker M, Pirgon Ö, Dündar, N. Prevalence of metabolic syndrome in obese children and adolescents using tree different criteria and evaluation of risk factors. J Clin Res Ped Endocrinol 2011;3:70-76.

[162] Ford E, Li C, Zhao G. Prevalence and correlates of metabolic syndrome based on harmonious definition among adults in the US. J Diabetes 2010;2:180-193.

[163] Zuo H, Shi Z, Hu X, Wu M, Guo Z, Hussain A. Prevalence of metabolic syndrome and factors associated with its components in Chinese adults. Metabolism 2009;58:1102-1108.

[164] Thomas G, Phillips A, Carroll D, Gale C, Batty G. The metabolic syndrome adds utility to the prediction of mortality over its components. The Vietnam Experience Study. Atherosclerosis 2010;210:256-261.

[165] Chaudhary K, Buddineni JP, Nistala R, Whaley-Connell A. Resistant hypertension in the high-risk metabolic patient. Curr Diab Rep 2011;11:41-46.

[166] Aspirin therapy in diabetes. American Diabetes Association Position Statement. Diabetes Care 2004;27:S72-S73.

[167] Thompson M, Trayhurn P. Effect of salicylate on the expression of adipokines and glucose transporters in human adipocytes is modulated by hypoxia. Horm Metab Res 2009;41:649-652.

[168] Pomponi M, Di Gioia A, Bria P, Pomponi M. Fatty aspirin: a new perspective in the prevention of dementia of Alzheimer’s type? Curr Alzheimer Res 2008;5:422-431.

[169] Suwa M, Yamamoto K, Nakano H, Sasaki H, Radak Z, Kumagai S. Brain-derived neurotrophic factor treatment increases the skeletal muscle glucose transporter 4 protein expression in mice. Physiol Res 2010;59:619-623.

[170] Dutheil F, Lesourd B, Courteix D, Chapier R, Doré E, Lac G. Blood lipids and adipokines concentrations during a 6-month nutritional and physical activity intervention for metabolic syndrome treatment. Lipids Health Dis 2010 Dec 31. doi: 10.1186/1476-511X-9-148.

[171] Wood I, de Heredia F, Wang B, Trayhurn P. Cellular hypoxia and adipose tissue dysfunction in obesity. Proc Nutr Soc 2009;68:370-377.

[172] Maury E, Noel L, Detry R, Brichard SM. In vitro hyperresponsiveness to tumor necrosis factor-alpha contributes to adipokine dysregulation in omental adipocytes of obese subjects. J Clin Endocrinol Metabol 2009;4:1393-1400.

[173] Chaldakov GN, Fiore M, Tonchev AB, Hristova MG, Nikolova V, Aloe L. Tissue with high intelligence quotient: adipose-derived stem cells in neural regeneration. Neural Regen Res 2009;4:1116-1120.

[174] Chaldakov GN, Fiore M, Tonchev AB, Hristova MG, Rancic G, Aloe L. The adipose tissue as a third brain. Obes Metab (Milan) 2009;5:94-96.

[175] Krueger JM, Majde JA, Rector DM. Cytokines in immune function and sleep regulation. Handb Clin Neurol 2011;98:229-240.

[176] Sarac S, Sarac F, Tütüncüoglu P. Effects of telmisartan and valsartan on insulin resistance, visfatin and adiponectin levels in hypertensive patients with metabolic syndrome. Acta Endocrinol (Bucharest) 2008;4:23-32.

[177] Iacobellis G, di Gioia C, Cotesta D, et al. Epicardial adipose tissue adiponectin expression is related to intracoronary adiponectin levels. Horm Metab Res 2009;41:227-231.

[178] Arouma OI, Nayashi Y, Marotta F, Mantello P, Rachmilewitz E, Montagnier L. Applications and bioefficacy of the functional food supplement fermented papaya preparation. Toxicology 2010;278:6-16.

[179] Zoladz JA, Pilc A, Majerczak J, Grandys M, Zapart-Bukowska J, Duda K. Endurance training increases plasma brain-derived neurotrophic factor concentration in young healthy men. J Physiol Pharmacol 2008;59, Suppl 7:119-132.

[180] Molnár I. A tartós stressz hatása a szervezet védekezoké pességére, a krónikus gyulladások és a daganatok kialakulására. Lege Artis Med 2010;20:31-37.

[181] Soliman KM, Mohamed AM, Metwally NS. Attenuation of some metabolic deteriorations induced by diabetes mellitus using carnosine. J Appl Sci 2007;7;2252-2260.

[182] Bus BAA, Molendijk ML, Penninx BJWH, et al. Determinants of serum brain-derived neurotrophic factor. Psychoneuroendocrinology 2011;36:228-239.

[183] Filuś J, Rybakowski J. Serum BDNF levels and intensity of depressive symptoms. Neuropsychiat Neuropsychol 2010;5:155-162.

[184] Szanton SL, Gilla JM, Thorpe RJ Jr. The society-to-cells model of resilience in older adults. Annu Rev Gerontol Geriatr 2010;30:5-34.

[185] Molendijk ML, Bus BA, Spinhoven P, et al. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in major depressive disorder: state-trait issues, clinical features and pharmacological treatment. Mol Psychiatry 2011;16:1088-1095.

[186] Badowska-Szalewska E, Spodnik E, Klejbor I, Ludkiewicz B, Moryś J. Do two models of acute and chronic stress stimulation influence the amount of nerve growth factor (NGF) and its receptor TrkA in the hippocampal neurons of middle aged rats? Brain Res 2011;1384:97-109.

[187] Classen JB. Review of evidence that epidemics of type 1 diabetes and type 2 diabetes/ metabolic syndrome are polar opposite responses to iatrogenic inflammation. Curr Diabetes Rev 2012;8:413-418.

10/09/2015
Коментари
Остави коментар